Цзе Чжан 1, Yi Yang 1, Huijie Sun 2, Yingqi Xing 1
Аннотация: Геморрагическая трансформация (ГТ) — частое осложнение острого ишемического инсульта, которое особенно распространено после тромболитической терапии. Риск ГТ ограничивает применимость тканевого активатора плазминогена (tPA). Здесь мы попытались рассмотреть уровень, классификацию, предикторы, возможный механизм и клинические исходы ГТ, а также существующие терапевтические подходы, чтобы привлечь внимание к современным проблемам в лечении этого осложнения.
Ключевые слова: Острый ишемический инсульт; геморрагическая трансформация (ГТ)
Отправлено . Принят к публикации.
Геморрагическая трансформация (ГТ), которая относится к спектру кровоизлияний в мозг, связанных с ишемией, является частым спонтанным осложнением ишемического инсульта, особенно после тромболитической терапии (1). Таким образом, HT ограничивает использование лечения активатором тканевого плазминогена (tPA), единственным методом клинического лечения острого ишемического инсульта. Для поиска новых методов лечения, а также мер вмешательства при ГТ важно понять его основной механизм и определить его предикторы. В этом обзоре мы обобщаем опубликованные результаты по частоте, предикторам, возможному механизму и клиническим исходам ГТ.
Классификация и заболеваемость
Что касается типа кровоизлияния, ГТ можно разделить на геморрагический инфаркт (HI) и паренхиматозную гематому (PH) (2). HI — это гетерогенная гиперплотность, занимающая часть зоны ишемического инфаркта на изображениях компьютерной томографии (КТ), тогда как PH относится к более однородной, плотной гематоме с массовым эффектом. Каждый из них имеет два подтипа: HI тип 1 (HI1) и HI тип 2 (HI2) для HI и PH тип 1 (PH1) и PH тип 2 (PH2) для PH. На рентгенографических изображениях HI1 характеризуется небольшими гиперденскими петехиями, в то время как HI2 относится к более конфлюентной гиперплотности во всей зоне инфаркта. Оба из этих двух типов не имеют массового эффекта. PH1 относится к однородной гипер-плотности, занимающей менее 30% зоны инфаркта, с некоторым массовым эффектом, а PH2 относится к однородной гипер-плотности, занимающей более 30% зоны инфаркта, со значительным массовым эффектом.
Частота спонтанной ГТ колеблется от 38% до 71% в исследованиях вскрытия и от 13% до 43% в исследованиях КТ, тогда как частота симптоматической ГТ составляет от 0,6% до 20% (3,4). Заболеваемость зависит от многих факторов, таких как возраст, уровень глюкозы в крови, используемый тромболитический агент, путь введения и интервал времени, разрешенный для начала терапии (3,5,6). Скорость HI выше, чем у PH. В частности, в большой когорте последовательных пациентов с острым ишемическим инсультом частота HI из рецензируемой статьи была найдена около 9%, тогда как частота PH была около 3% (7).
Предсказатели
Массивный церебральный инфаркт
Массивный церебральный инфаркт является одним из наиболее опасных факторов развития ГТ (8). Принимая во внимание, что существует положительная корреляция между зоной инфаркта и частотой возникновения ГТ (9,10), риск ГТ заметно возрастает при наличии массивного церебрального инфаркта (11,12). Кроме того, массивный церебральный инфаркт часто сопровождается значительным отеком мозга, что приводит к сдавлению периферической сосудистой сети. Повышенная проницаемость сосудистой стенки из-за длительной ишемии и гипоксии, вызванной компрессией сосудов, значительно увеличивает вероятность возникновения ГТ после освобождения от отека. Поэтому у пациентов с массивным инфарктом головного мозга очень важно регулярно выполнять КТ или МРТ, независимо от того, ухудшаются или улучшаются клинические симптомы. Кроме того, необходимо тщательно выбирать план лечения, особенно в отношении тромболитической терапии.
Площадь инфаркта
ГТ часто встречается в сером веществе, особенно в коре головного мозга, из-за его обильной коллатеральной циркуляции, которая имеет тенденцию ухудшать реперфузионное повреждение. Инфаркт серого вещества, который часто происходит из-за большой окклюзии артерии, может привести к массивному отеку, вызывая ишемическое повреждение при сдавливании окружающих кровеносных сосудов. Напротив, большинство случаев инфаркта белого вещества имеют лакунарный тип и вызваны терминальной сосудистой окклюзией.
Мерцательная аритмия и церебральная эмболия
Мерцательная аритмия и церебральная эмболия связаны с повышенным риском ГТ (9,13,14). Закупорка внутричерепных сосудов в результате фибрилляции предсердий является одной из основных причин кардиоэмболического инфаркта головного мозга. Эмбол может быть смещен с помощью тромболитической терапии или сам по себе, что приводит к реканализации ранее закупоренных сосудов. Сосуды окклюзии с нарушенной ишемией и неосвоенная неоваскуляризация увеличивают вероятность возникновения ГТ. Мерцательная аритмия связана с более высокими объемами более тяжелой исходной гипоперфузии, что приводит к большему росту инфаркта, более частым тяжелым ГТ и худшим исходам инсульта (15). В предыдущих исследованиях фактором, независимо связанным с риском развития ГТ кардиоэмболических инфарктов, был объем отека инфаркта при первоначальной компьютерной томографии. В частности, вероятность кровотечения составляла около 95%, если объем отека инфаркта превышал 10 см 3 (16).
Высшая шкала инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS)
Оценка NIHSS измеряет степень инфаркта головного мозга. Вполне вероятно, что высокий показатель NIHSS является предиктором более крупных инфарктов. В предыдущих исследованиях показатель NIHSS являлся мощным предиктором ГТ как в одномерном, так и в многомерном анализе (5).
гипергликемия
Гипергликемия играет главную роль в постишемической ГТ. В экспериментальных транзиторных моделях окклюзии средней мозговой артерии (tMCAO) острая гипергликемия достоверно и последовательно приводила к ГТ (17). Кроме того, клинические испытания на людях также выявили тесную связь между ГТ и высоким уровнем глюкозы в крови (7). Гипергликемия во время острого ишемического инсульта предрасполагает к ЛГ, что, в свою очередь, определяет неблагоприятный исход через 3 месяца, и эта связь кажется линейной (18). Кроме того, некоторые исследования показали, что у пациентов с диабетом с острым ишемическим инсультом предшествующее и продолжающееся использование препаратов сульфонилмочевины связано со снижением симптоматической ГТ по сравнению с теми, чей режим лечения не включает препараты сульфонилмочевины (19). Механизм воздействия гипергликемии на ГТ сложен, и некоторые исследования предполагают, что гипергликемия может усугубить гипоксию и недоедание стенки артерии, что делает стенку артерии склонной к дегенерации и некрозу, способствуя возникновению ГТ.
Более низкие уровни общего холестерина (TC) и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDLC)
Различные сообщения предполагают, что более низкие уровни LDLC и TC связаны со всеми типами HT и симптоматической HT, соответственно (20-22), тогда как холестерин HDL и триглицериды не связаны с риском HT (20). Например, Ким и другие. Установлено, что низкие уровни ЛПНП и, возможно, ТС связаны с повышенным риском ГТ после острого ишемического инсульта, обусловленного атеротромбозом крупных артерий, но не кардиоэмболией (23). Эти результаты особенно важны, потому что на LDLC могут влиять статины. Таким образом, вопрос о том, является ли рекомбинантный tPA (rt-PA) безопасным у пациентов с низким уровнем LDLC или при лечении статинами, заслуживает большего внимания. На данный момент консенсус не достигнут. С одной стороны, хотя пациенты, получавшие статины, имеют менее тяжелые церебральные инфаркты (24), большое европейское многоцентровое исследование показало, что этот эффект теряется у людей, одновременно получавших лечение rt-PA (25). С другой стороны, по мнению некоторых экспертов, использование статинов не увеличивает частоту и тяжесть ГТ при сочетании с введением tPA (26). Механизм, лежащий в основе связи между повышенной восприимчивостью к ГТ и низким уровнем ТС или ЛПНП, еще не установлен. Можно предположить, что холестерин может быть важен для целостности мелких сосудов головного мозга (27) и сосудисто-нервного блока.
Нижнее количество тромбоцитов
Снижение количества тромбоцитов связано с наличием ранней ГТ у пациентов с нелакунарным ишемическим инсультом (28). Вполне вероятно, что уменьшение общего числа тромбоцитов, доступных для активации и агрегации, напрямую увеличивает риск ГТ.
Бедные побочные сосуды
Коллатеральные сосуды поддерживают ишемическую полутень, которая ограничивает рост ядра инфаркта до реканализации. Ангиографическая степень коллатерального кровотока сильно влияет на частоту ГТ после терапевтической реканализации при остром ишемическом инсульте. Плохие исходные коллатерали могут ограничивать эффективную реперфузию, а реканализация вверх по течению от областей тяжелой гипоперфузии может усиливать геморрагическое преобразование. Следовательно, плохие исходные коллатерали могут приводить к высокой частоте ГТ с ухудшением клинического неврологического статуса (4).
План лечения
Внутривенное введение rt-PA является наиболее эффективным методом лечения острого ишемического инсульта. Тем не менее, наиболее значительная обеспокоенность по поводу использования rt-PA — это повышенный риск кровоизлияния. Многие исследования показали, что тромболизис независимо связан с ГТ (7). Использование фибринолитических агентов может усиливать фибринолитическую активность, поэтому риск системного и внутричерепного кровоизлияния возрастает. Альтернативно, эндоваскулярное лечение может привести к механическому повреждению эндотелия кровеносных сосудов, что увеличивает риск кровоизлияния. В нескольких контролируемых клинических исследованиях острого ишемического инсульта сообщалось, что частота общего ГТ в течение первых 5 дней составляла от 3,2% до 37% в группе плацебо и от 10,6% до 44% в группе, получавшей тромболитическое лечение, в то время как симптоматическая ГТ варьировала от 0,6 % до 7% в группе плацебо и от 6,4% до 20% в группе тромболизированного (3). Следовательно, тромболитическая терапия может повышать риск ГТ, и ее частота зависит от используемого тромболитического агента, пути введения и временного интервала, разрешенного для начала терапии.
На мышиной модели ишемического инсульта во время антикоагулянтной терапии предварительная обработка варфарином значительно увеличивает риск ГТ через 24 часа после окклюзии средней мозговой артерии (29). Реперфузионное повреждение, по-видимому, является критическим компонентом в этом состоянии. Несколько исследований показали, что пациенты с различными антикоагулянтами (риск от 0,6% до 6,1%) имеют более высокий риск осложнений кровотечения, чем контрольные группы (риск от 0,2% до 1%) (30). Эти результаты показывают, что большинство пациентов с острым инсультом не должны лечиться нефракционированным гепарином или другими быстродействующими антикоагулянтами после инсульта.
Между тем, проспективное пилотное исследование предполагает, что баллы NIHSS через 7 и 14 дней и модифицированный ранг по шкале (mRS) через 90 дней после rt-PA были значительно ниже в группе без антитромбоцитов, чем в группе антиагрегантов, продолжительность госпитализации была значительно короче, и частота благоприятных исходов была выше на 90 дней (31). Ретроспективное исследование последовательных проспективно зарегистрированных 235 пациентов после острого ишемического инсульта. В общей сложности 72 пациента были предварительно пролечены антиагрегантами, у 33 — ЛГ, а у 16 - симптоматическое внутримозговое кровоизлияние. Скорректированные отношения шансов PH для пациентов, предварительно получавших АР-терапию, составили 3,5 (0,8, р = 0,002), а для симптоматического внутримозгового кровоизлияния (SICH) — 1,9 (0,9, р = 0,2). Это показывает, что предварительное лечение антиагрегантами связано с повышенным риском ЛГ после внутривенного тромболизиса у пациентов с острым ишемическим инсультом (32).
Уровень глобулина
Предыдущие исследования показали, что повышенный уровень глобулина является независимым фактором риска ГТ у пациентов, получающих внутриартериальную тромболитическую терапию. Возможные механизмы могут включать воспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNFα), матриксную металлопептидазу 9 (MMP-9) и положительные реактивы острой фазы, синтезируемые печенью (33).
Ранние признаки КТ
Некоторые ранние результаты КТ являются сильными предикторами как ГТ, так и симптоматической ГТ, включая потерю контраста плотности лентиформного ядра, потерю контраста плотности инсулярной ленты и стереть бороздку полушария, отдельно или с гиперплотной средней мозговой артерией. знак (HMCAS). Пациенты с этими признаками подвержены высокому риску кровотечения (3).
Гиперплотный знак средней мозговой артерии (HMCAS)
HMCAS является возможным радиологическим предиктором HT. Несколько исследований показали, что у пациентов с HMCAS были более высокие исходные показатели NIHSS и более частые ранние ишемические изменения при базовом КТ-сканировании, чем у пациентов без HMCAS. Таким образом, HMCAS часто встречается при инфаркте переднего кровообращения и независимо прогнозирует ГТ после тромболитической терапии (34).
Микро- и макроальбуминурия
Обнаружено, что альбуминурия является маркером хронического эндотелиального повреждения. Следовательно, наличие микро- и макроальбуминурии может быть независимым предиктором ГТ у пациентов с острым ишемическим инсультом, особенно в случаях с наиболее тяжелым кровотечением (35,36).
В опубликованных исследованиях в качестве предикторов ГТ после острого ишемического инсульта были предложены несколько других факторов, таких как возраст, уровни S100B в сыворотке (37), концентрация клеточного фибронектина в плазме (38), низкая скорость клубочковой фильтрации (39), уровень ферритина в сыворотке. (40), сывороточные цитокины (41), проницаемость гематоэнцефалического барьера (BBB) (42) и вариации MMP-9 (43). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить связь между этими факторами и ГТ.
В последнее время были разработаны различные модели оценки риска для прогнозирования SICH после внутривенного тромболизиса при остром ишемическом инсульте, такие как оценка по Куккьяре, оценка кровоизлияния после тромболизиса (HAT), безопасная реализация тромболизиса при оценке риска по инсульту-SICH, возраст расы глюкозы. показатель тяжести инсульта по половому давлению и прогнозирование инсульта с использованием индекса шкалы-100 возрастных и национальных институтов здоровья. певший и другие. обнаружили, что оценка по Куккьяре, оценка по HAT и безопасная реализация тромболизиса при оценке риска по инсульту-SICH могут разумно прогнозировать SICH независимо от определений SICH. Из них балл по шкале HAT обладал наилучшей способностью различать пациентов с и без SICH (44). Эти показатели могут помочь клиницистам выявлять пациентов с высоким и низким риском развития SICH после внутривенного тромболизиса.
патофизиология
ГТ является динамичным и сложным явлением, и его патофизиология до сих пор не ясна. Потенциальный механизм кратко изложен ниже. Через несколько секунд или минут после начала церебральной ишемии уровень АТФ существенно снижается, что ставит под угрозу активность Na + -K + АТФазы (45). Это создает ряд клеточных и метаболических дисбалансов, которые в совокупности приводят к нарушению BBB (46). Кроме того, ишемия приводит к сильному воспалительному ответу (47), что еще больше нарушает нормальную цереброваскулярную анатомию и физиологию. Получающееся в результате нарушение BBB и нарушение ауторегуляторной способности сосудистой сети головного мозга предрасполагают к экстравазации крови, когда ишемическая ткань в конечном итоге подвергается реперфузии (48). Важно отметить, что степень анатомического и физиологического нарушения в значительной степени зависит от продолжительности ишемии (45,48).
Тромболитическое лечение с помощью tPA может успешно реперфузировать ишемический мозг, но увеличивает частоту ГТ, что ограничивает его использование. Последние данные свидетельствуют о том, что сигнальные активности tPA в сосудисто-нервном отделе ответственны за некоторые потенциально нейротоксические побочные эффекты. Помимо своей предполагаемой роли в лизисе сгустка, tPA также является внеклеточной протеазой и сигнальной молекулой в мозге. В частности, tPA опосредует ремоделирование матрикса во время развития мозга и пластичности. Взаимодействуя с рецептором глутамата NMDA-типа, tPA может усиливать потенциально экситотоксические токи кальция. Кроме того, при определенных концентрациях tPA может быть вазоактивным. Наконец, за счет нарушения регуляции матриксной металлопротеиназы (ММР) после инсульта tPA может нарушать целостность внеклеточного матрикса и увеличивать риск гибели нервно-сосудистых клеток, утечки BBB, отека и кровоизлияния (49).
Клинический результат
Предыдущие исследования показывают, что ГТ не оказывает серьезного негативного влияния на клинический исход в большинстве случаев. Напротив, легкая или умеренная ГТ является признаком успешного лечения и реканализации сосудов (50). Однако прогноз ГТ зависит от его типа. Таким образом, только PH2 является значимым предиктором неврологического ухудшения и более высокой смертности (1,51). Несколько обзоров показали, что риск раннего неврологического ухудшения и 3-месячной смерти значительно увеличился после PH2, указывая на то, что крупная гематома является единственным типом ГТ, который может изменить клиническое течение ишемического инсульта (52).
вмешательство
В настоящее время эффективные меры вмешательства для ГТ после тромболитической терапии ограничены. Некоторые исследования предполагают, что ингибирование ММР-2 или ММР-9 может защищать от ГТ на ранней стадии церебральной ишемии и реперфузии. В частности, было обнаружено, что как MMP-2, так и MMP-9 значительно активируются и активируются на ранней стадии ишемического реперфузионного повреждения, что позволяет предположить, что эти ферменты связаны с ранним ишемическим повреждением головного мозга. Следовательно, снижение активности ММР-2 или ММР-9 может снизить частоту возникновения ГТ (53).
Исследования показали, что раннее введение дефероксамина (DFX) оказывает нейропротективное действие при ишемии головного мозга, кровоизлиянии в мозг и субарахноидальном кровоизлиянии. В связи с этим в настоящее время мы изучаем, может ли администрация DFX влиять на частоту HT. Наши предыдущие исследования показывают, что DFX снижает уровень смертности, ГТ, объем инфаркта и отек головного мозга на модели транзиторной фокальной ишемии у крыс с гипергликемией (54). Следовательно, DFX потенциально может быть использован для снижения HT после инсульта.
Известно, что эстроген оказывает нейропротекторное действие при экспериментальном ишемическом инсульте и сохраняет целостность BBB с последующим уменьшением отека головного мозга. В соответствии с этим, исследования показывают, что острое введение 17β-эстрадиола (E2) в начале ишемии уменьшает неблагоприятные эффекты tPA, включая увеличение активности MMA-9, проницаемости BBB и HT (55). Эти результаты показывают, что эстроген может быть потенциальной терапией ГТ после тромболитического лечения ишемического инсульта.
Сообщалось, что цилостазол, ингибитор фосфодиэстеразы-III, используемый для лечения перемежающейся хромоты, обеспечивает нейропротекцию и защиту эндотелия у животных с ишемической травмой головного мозга. В частности, Ишигуро и другие. обнаружили, что цилостазол снижает частоту ГТ, вызванную очаговой церебральной ишемией, у мышей, получавших tPA или подвергшихся окклюзии и реперфузии MCA (56).
Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффектов и изучения механизмов этих потенциальных методов лечения, а также для разработки новых методов лечения ГТ.
Теперь мы очень мало узнали о ХТ. Есть несколько препятствий, чтобы заглянуть в HT. Во-первых, ГТ представляет собой серию очень сложных патологических изменений, поэтому очень сложно полностью понять их этиологию и патофизиологию. Нам нужно много усилий, чтобы их преодолеть. Во-вторых, поскольку его патогенез и лечение до сих пор не ясны, нам необходимо создать идеальную животную модель для ее исследования. Итак, создание и выбор модели животного очень важны. Его выполнимость, стабильность и сходство с ГТ у человека напрямую влияют на ценность соответствующего экспериментального исследования ГТ. В последние годы мы установили некоторые модели на животных, например, модель крыс с острой гипергликемией, модель крыс с пониженным tPA, но у каждой модели животных есть свои преимущества и недостатки, поэтому они не могут объяснить HT абсолютно. Поэтому мы должны искать более идеальную модель на животных, чтобы глубоко ее исследовать, а затем как можно скорее приступить к клиническим испытаниям. Более того, вмешательства ХТ сложны. Как конкретно лечить и предотвращать ГТ, пока неясно. Мы обнаружили, что DFX может уменьшить повреждение головного мозга после временной фокальной ишемии головного мозга у крыс с гипергликемией, но различная функция DFX в отношении гематоэнцефалического барьера зависит от времени применения DFX (53). Поэтому вмешательство ХТ очень сложно. В исследовании ГТ все еще много препятствий, поэтому мы должны постараться победить его.
Подводя итог, ХТ является сложным и многофакторным явлением. Больше внимания следует уделять пациентам с острым инфарктом головного мозга, особенно массивным инфарктом, кортикальным инфарктом, мерцательной аритмией и церебральной эмболией, гипергликемией, низким уровнем TC и LDLC, низким количеством тромбоцитов, плохими коллатеральными сосудами, тромболитическим лечением, повышенным глобулином, ранними признаками КТ , HMCAS и другие предикторы. Лечение пациентов с вышеуказанными предикторами должно проводиться более осторожно. Чтобы обнаружить ГТ как можно скорее, КТ и МРТ должны выполняться своевременно и регулярно. Кроме того, тип ГТ PH2 часто ассоциируется с более высокой смертностью. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.
Подтверждения
раскрытие: Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.
По материалам сайта: atm.amegroups.com
