От кафедры неврологии, Hôpital de Rangueil, Университет Тулузы (Франция) (V.L.); кафедра нейрорадиологии Дрезденского университета (Германия) (Р. фон К.); кафедра молекулярной и экспериментальной медицины, Исследовательский институт Скриппса, Ла-Холья, Калифорния (G. del Z.); и Karl Thomae GmbH и Boehringer Ingelheim, Biberach, Germany (E.B.).
От кафедры неврологии, Hôpital de Rangueil, Университет Тулузы (Франция) (V.L.); кафедра нейрорадиологии Дрезденского университета (Германия) (Р. фон К.); кафедра молекулярной и экспериментальной медицины, Исследовательский институт Скриппса, Ла-Холья, Калифорния (G. del Z.); и Karl Thomae GmbH и Boehringer Ingelheim, Biberach, Germany (E.B.).
От кафедры неврологии, Hôpital de Rangueil, Университет Тулузы (Франция) (V.L.); кафедра нейрорадиологии Дрезденского университета (Германия) (Р. фон К.); кафедра молекулярной и экспериментальной медицины, Исследовательский институт Скриппса, Ла-Холья, Калифорния (G. del Z.); и Karl Thomae GmbH и Boehringer Ingelheim, Biberach, Germany (E.B.).
От кафедры неврологии, Hôpital de Rangueil, Университет Тулузы (Франция) (V.L.); кафедра нейрорадиологии Дрезденского университета (Германия) (Р. фон К.); кафедра молекулярной и экспериментальной медицины, Исследовательский институт Скриппса, Ла-Холья, Калифорния (G. del Z.); и Karl Thomae GmbH и Boehringer Ingelheim, Biberach, Germany (E.B.).
Фон и цель Недавние исследования показывают, что тромболитическая терапия может быть полезна для пациентов с острым ишемическим инсультом. Тем не менее, лечение также несет значительный риск геморрагической трансформации (ГТ). Целью данного исследования был отбор потенциальных участников HT.
методы Мы предоставляем пояснительный анализ данных Европейского совместного исследования острого инсульта (ECASS). ECASS был многоцентровым, плацебо-контролируемым, рандомизированным исследованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена при ишемическом инсульте в течение 6 часов после появления симптомов, в котором приняли участие 620 пациентов. ГТ были классифицированы либо на геморрагический инфаркт, либо на паренхиматозное кровоизлияние в соответствии с их видом компьютерной томографии. Мы использовали логистический регрессионный анализ, чтобы выбрать потенциальные способствующие факторы для каждого типа ГТ.
Результаты Тяжесть исходного клинического дефицита (отношение шансов [ОШ], 2,5; 95% доверительный интервал [ДИ], от 1,6 до 4,0) и наличие ранних ишемических изменений при КТ-сканировании (ОШ, 3,5; 95% ДИ, от 2,3 до 5,3) были связаны с повышенным риском геморрагического инфаркта. Увеличение возраста (в течение десятилетий; ОШ, 1,3; 95% ДИ, от 1,0 до 1,7) и лечение рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (ОШ, 3,6; 95% ДИ, от 2,1 до 6,1) были связаны с риском паренхиматозного кровоизлияния.
Выводы Поскольку все потенциальные способствующие факторы легко различимы при поступлении в больницу, их следует использовать для улучшения отбора пациентов для будущих исследований.
Недавние исследования показывают, что тромболитическая терапия может быть полезна для пациентов с острым ишемическим инсультом. 1 2 Однако лечение также несет в себе значительный риск ГТ. 1 2 3 4 5 Для повышения безопасности этого лечения необходим лучший отбор пациентов. 6
Поиск потенциальных факторов риска ГТ у пациентов с острым ишемическим инсультом, которых лечили активатором плазминогена, осложняется тем фактом, что спонтанная ГТ инфаркта головного мозга является распространенным явлением. 7 HT обычно классифицируется как HI или PH. HI характеризуется рассеянным распределением областей высокого затухания с нечеткими краями. PH определяется как однородная область описанного высокого затухания. 7 8 Большинство спонтанных ГТ являются ГИ, которые не влияют на клинический исход. Спонтанные PH, которые обычно ответственны за клиническое ухудшение, встречаются гораздо реже. 7 Предыдущие исследования показали, что возраст, тяжелый неврологический дефицит, снижение сознания и ишемический отек, как показано на ранней компьютерной томографии, связаны с повышенным риском ГТ. 7 8 9 10 11 У пациентов, получавших активатор плазминогена, время от появления симптомов до лечения также считается важной переменной. 12 Однако в этих исследованиях участвовало небольшое количество пациентов, и оценка риска остается неопределенной, особенно в отношении ЛГ, менее распространенной формы ГТ.
В этом отчете мы проанализировали данные из ECASS, плацебо-контролируемого исследования внутривенного тромболитического лечения с rTPA при остром ишемическом инсульте, в котором приняли участие 620 пациентов. Цель состояла в том, чтобы признать потенциальных участников различных типов ГТ.
Предметы и методы
О конструкции и основных результатах ECASS недавно сообщалось. 1 13 Вкратце, ECASS был двойным слепым, плацебо-контролируемым, рандомизированным исследованием с правомочностью, основанным на клинических симптомах и КТ, проведенным в период с конца 1992 года по начало 1994 года в 75 центрах в 14 европейских странах. Шестьсот двадцать пациентов получали rTPA (1,1 мг / кг в / в) или плацебо в течение 6 часов после начала инсульта. Пациенты с тяжелой гипертонией (систолическая> 200 мм рт. Ст. Или диастолическая> 110 мм рт. Ст.) Были исключены. Полные дозы гепарина и антиагрегантов были запрещены в течение 24 часов после лечения.
Первое КТ-сканирование было выполнено до рандомизации, чтобы исключить кровоизлияния в мозг и оценить возможные ранние ишемические изменения. Второе КТ было сделано в 24 ± 12 часов, а третье между 6 и 8 днями. Все КТ были прочитаны независимым комитетом. Члены этого комитета были слепы к назначенному лечению. В соответствии с определениями, опубликованными в других источниках, 1 14 15 HI определяли как мелкие петехии по краям инфаркта или более сливные петехии в области инфаркта, но без занимающего пространство эффекта. PH был определен как сгусток крови с занимающим пространство эффектом. PH были далее классифицированы либо на PH, которые развивались в границах инфаркта головного мозга, либо на отдаленные PH, которые возникали на расстоянии ишемической области, предположительно в нормальном мозге. У 11 пациентов КТ были пропущены или были слишком плохими, чтобы их можно было прочитать. Таким образом, только 609 пациентов остались для анализа с полным набором КТ.
Для каждого пациента мы регистрировали возраст, пол, массу тела, историю гипертонии, гипертонию при поступлении (систолическое> 160 мм рт. Ст. Или диастолическое> 90 мм рт. Ст.), Историю ишемической болезни сердца, сахарный диабет в анамнезе, фибрилляцию предсердий при поступлении, инсульт тяжесть при поступлении (по шкале Скандинавских инсультов 16), уровень сознания при поступлении, время от появления симптомов до начала лечения, активированное частичное время тромбопластина, количество фибриногена и тромбоцитов при поступлении, предварительное лечение аспирином и ранняя ишемия изменения при компьютерной томографии (ослабление плотности, стертости или сдавление желудочков). Некоторые переменные были сгруппированы в соответствии с их биологической значимостью (т. Е. Сердечно-сосудистые переменные, неврологические переменные и гемостатические переменные). Логистический регрессионный анализ был впервые выполнен по каждому из следующих подмножеств переменных: возраст и пол; масса тела у женщин; масса тела у мужчин; сердечно-сосудистые показатели; неврологические переменные; гемостатические переменные; и ранние ишемические изменения при компьютерной томографии. Значительные факторы риска на п
Общее вкл>
Распределение или среднее значение ± стандартное отклонение возможных факторов риска для обоих типов ГТ показано в таблице 2. Первоначальная клиническая тяжесть инсульта и наличие ранних ишемических изменений при компьютерной томографии были связаны с повышенным риском HI. Эти переменные оставались значимыми факторами риска для HI в конечной логистической модели, тогда как лечение rTPA не увеличивало риск HI (Таблица 3).
Пожилой возраст и мерцательная аритмия при поступлении были связаны с повышенным риском ЛГ. Только возраст оставался связанным с риском PH в окончательной модели. Лечение rTPA увеличивало риск PH (Таблица 4). Время от появления симптомов до начала лечения не было связано с риском возникновения ЛГ. Дальнейший анализ наших данных, ограниченный пациентами, получавшими rTPA, и с использованием логистической модели, в которой возраст и задержка лечения были введены в качестве независимых переменных, не смог продемонстрировать связь между задержкой лечения и PH (отношение шансов 0,8; 95 % доверительный интервал, от 0,4 до 1,7). Распределение PHs по классам возраста не показало четкого предельного значения (рисунок).
обсуждение
Пациенты, получавшие rTPA, имели больше PH и меньше HI, чем те, кто получал плацебо. Это говорит о том, что некоторые PH у пациентов, получавших rTPA, были результатом повышенной тяжести HI. Однако более трети PHs у пациентов, получавших rTPA, развивались на расстоянии от ишемической области, предположительно в нормальном мозге. Такие отдаленные PH были также замечены у пациентов, которые получали плацебо, хотя реже. Эти наблюдения предполагают, что некоторые PH могут также быть вызваны механизмами, отличными от HT церебрального инфаркта. Поэтому мы решили проанализировать потенциальные факторы риска для HI и потенциальные факторы риска для PH отдельно.
Связь между клинической тяжестью инсульта и риском HI была очевидной, даже несмотря на то, что ECASS исключал пациентов с наиболее тяжелым клиническим дефицитом, таким как гемиплегия плюс фиксированное отклонение глаза. 13
Наличие ранних ишемических изменений при компьютерной томографии было более сильным фактором риска для HI. Ранние ишемические изменения были недавно рассмотрены. 17 Они включают уменьшение ослабления рентгеновских лучей и эффекта массы (стероидная эрозия или желудочковая компрессия). Повышенная плотность возникает в результате увеличения содержания воды в головном мозге. 11 Было продемонстрировано, что развитие отека мозга связано с глубиной ишемии. 18 Таким образом, наш вывод согласуется с наблюдением, что риск ГТ выше, когда остаточный мозговой кровоток заметно снижается. 19 Отношение HI к отеку головного мозга, как показано на КТ, позволяет предположить, что HI может возникать в результате ретроградной реперфузии через пиальные коллатерали, которые сначала прессуются отеком головного мозга, а затем вновь открываются при уменьшении отека. 7 Тот факт, что в ECASS HI обнаруживался чаще при КТ, проведенная в дни с 6 по 8, согласуется с этой гипотезой.
Пожилой возраст был связан с повышенным риском возникновения ЛГ. Исследования факторов, связанных с внутричерепным кровоизлиянием у пациентов, получающих rTPA для острого инфаркта миокарда, подтверждают этот вывод. 20 Церебральная амилоидная ангиопатия может предрасполагать пожилых пациентов к ЛГ. Действительно, невропатологическое обследование пяти пациентов с фатальным внутримозговым кровоизлиянием после терапии rTPA по поводу острого инфаркта миокарда продемонстрировало церебральную амилоидную ангиопатию у трех. 21 Церебральная амилоидная ангиопатия, которая является важной причиной самопроизвольного кровоизлияния в мозг у пожилых людей, 22 также может объяснить редкое возникновение отдаленного ЛГ у пациентов, получавших плацебо в ECASS.
Мерцательная аритмия была связана с PH до корректировки на другие потенциальные факторы риска, но не имела независимой прогностической ценности в окончательной логистической модели. Это несоответствие может быть объяснено более высокой распространенностью мерцательной аритмии у пожилых пациентов. 23
Данные исследования NINDS показывают, что риск возникновения ЛГ связан с гипертонией. 24 Мы не смогли найти такую связь в этом наборе данных. Тем не менее, следует отметить, что пациенты с очень высоким артериальным давлением на момент презентации были исключены из ECASS. Таким образом, остается вероятность того, что тяжелая артериальная гипертензия может быть связана с повышенным риском ЛГ.
Точно так же протокол ECASS запрещал прием полной дозы гепарина в течение 24 часов после лечения. Поскольку большинство ЛГ происходило в течение 24 часов после рандомизации, наши данные не позволяют нам решать вопрос о том, увеличивает ли гепарин риск ЛГ. Однако, безусловно, гепарин не способствовал ГТ в этот период времени.
В некоторых предыдущих исследованиях доза rTPA и задержка лечения были связаны с риском ЛГ. 12 24 Поскольку все пациенты, зарегистрированные в ECASS, получали одинаковую дозу rTPA с поправкой на массу тела (1,1 мг / кг), наши данные не позволяют нам исследовать взаимосвязь между дозой rTPA и риском PH. Леви и др. [24] сообщили о рН у 4 (18%) из 22 пациентов, которым доза rTPA составляла не менее 0,9 мг / кг, по сравнению только с 1 рН у остальных 72 пациентов, которых лечили более низкими дозами. Большой опыт тромболитического лечения после острого инфаркта миокарда также подтверждает представление о повышенном риске PH с более высокими дозами rTPA. 17 С другой стороны, в исследовании del Zoppo et al. Не было обнаружено никакой связи между дозой и скоростью rTPA и HT. 12 Тем не менее, только 10 PH были проанализированы в этом исследовании.
Мы не обнаружили большего риска возникновения ЛГ у пациентов, получавших лечение от 3 до 6 часов, чем у пациентов, получавших лечение в течение 3 часов после начала инсульта. Этот результат подтверждает недавно высказанную точку зрения о том, что жесткое и универсальное временное окно для терапии инсульта может не подходить для неоднородности отдельных патофизиологических состояний. 25 Однако к этому результату следует относиться с осторожностью, поскольку только 87 пациентов были зарегистрированы в ECASS в течение 3 часов после начала инсульта.
В исследовании NINDS пациентам давали 0,9 мг / кг rTPA в течение 3 часов с момента появления симптомов. Только 6,4% пациентов, получавших rTPA, имели симптоматическое внутримозговое кровоизлияние. 2 Однако частота симптоматического внутримозгового кровоизлияния у пациентов, получавших плацебо, в исследовании NINDS также была значительно ниже, чем частота ЛГ среди тех, кто получал плацебо в ECASS. Это говорит о том, что две популяции исследования не были сопоставимы. 6 Важно отметить, что более низкая частота симптоматического внутримозгового кровоизлияния в группе, получавшей rTPA, значительно способствовала смертности. По этой причине определение факторов, способствующих геморрагическому риску, необходимо для улучшения результатов после использования активаторов плазминогена при ишемическом инсульте.
В заключение, используя логистический регрессионный анализ, мы выбрали потенциальных независимых участников для различных типов ГТ у пациентов с острым ишемическим инсультом, зарегистрированных в ECASS. Лечение rTPA увеличивало риск возникновения ЛГ, но не риска возникновения HI. Серьезный клинический дефицит и наличие ранних ишемических изменений при компьютерной томографии были связаны с риском HI. Пожилой возраст был связан с повышенным риском возникновения ЛГ. Эти переменные были легко различимы при поступлении в больницу. Их можно использовать в будущих исследованиях, чтобы решить, можно ли лечить данного пациента с помощью rTPA или сравнимого активатора плазминогена. Должны быть предприняты все усилия для перспективного тестирования этих потенциальных участников ХТ, чтобы уменьшить очевидный риск.
По материалам сайта: www.ahajournals.org
