Анемия при сердечной недостаточности

• Получено
• Редакция получена
• Принято
• Опубликовано в сети.

Версии статьи

• Вы просматриваете предыдущую версию этой статьи (- 11:00).
• следующая версия (- 10:13).
• Посмотреть самую последнюю версию этой статьи.

Информация об авторе

1. Нильс Гроте Беверборг, MD,
2. Дирк Дж. Ван Вельдхуйзен, доктор медицинских наук и
3. Питер ван дер Меер, доктор медицины, доктор философии ∗ (p.van.der.meerumcg.nl)

1. Кафедра кардиологии, Университетский медицинский центр Гронингена, Университет Гронингена, Гронинген, Нидерланды

1. ↵ ∗ Адрес для корреспонденции:
   Д-р Питер ван дер Меер, отделение кардиологии, Университетский медицинский центр Гронинген, Hanzeplein 1, а / я 30.001, 9700 RB Groningen, Нидерланды.

Центральная Иллюстрация

Одна треть всех пациентов с сердечной недостаточностью страдает анемией, и ее наличие связано с большим количеством симптомов, увеличением частоты госпитализаций и смертности. Этиология анемии является многофакторной, сложной и варьируется между пациентами. Наиболее важными факторами, приводящими к анемии при сердечной недостаточности, являются недостаточное производство эритропоэтина в результате почечной недостаточности, внутренние дефекты костного мозга, использование лекарств и дефицит питательных веществ, таких как дефицит железа. Было доказано, что агенты, стимулирующие эритропоэз (ESA), успешно корректируют уровни гемоглобина, хотя и без значительного улучшения клинического исхода. Напротив, использование ESA привело к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений и ишемического инсульта. Таким образом, это использование ESA для лечения анемии при сердечной недостаточности не может быть рекомендовано. Кроме того, эти результаты ставят под вопрос, является ли анемия терапевтической мишенью или просто маркером тяжести заболевания. Другие методы лечения изучаются и включают средства, нацеленные на рецептор эритропоэтина, путь гепсидина или доступность железа. В этом обзоре основное внимание уделяется патофизиологии анемии при сердечной недостаточности, объяснениям того, почему исследуемые методы лечения не могли привести к желаемым результатам, и обсуждению перспективных методов лечения в будущем.

У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) системы органов в той или иной степени получают недостаточное количество кислорода и питательных веществ. Вместе с воспалением и активацией нейрогормонального пути, сопутствующие заболевания, такие как дефицит железа (50%) и анемия (37%), широко распространены (1). Традиционно, дефицит железа и анемия считались причиной и следствием. Тем не менее, с учетом последних результатов крупных исследований, направленных на дефицит железа или анемию, наблюдались разительные различия в эффекте лечения. Терапия, направленная на повышение уровня гемоглобина (Hb), по-видимому, до настоящего времени не была полезной, в то время как лечение дефицита железа привело к существенным клиническим преимуществам, в том числе у пациентов с СН без анемии. Этот результат поднимает несколько вопросов: является ли низкий уровень гемоглобина терапевтической целью? Является ли это просто сигналом тяжести заболевания или сопутствующей патологии (например, почечная недостаточность, дефицит железа)? Используем ли мы правильные стратегии управления? Или, короче говоря, сохраняется ли анемия у пациентов с СН? В настоящем обзоре обобщена литература по анемии у пациентов с СН.

Диагностика и Распространенность

Анемия при сердечной недостаточности: общее основание, причина или следствие?

Анемия и сердечная недостаточность имеют несколько распространенных факторов риска. Кроме того, сердечная недостаточность может привести к анемии через большое количество механизмов, а анемия, в свою очередь, может привести к увеличению нагрузки на сердце и возможному дальнейшему ухудшению сердечной функции и прогнозу. ACEi = ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; ASA = ацетилсалициловая кислота.

Лекарства, прописанные при СН, могут привести к анемии. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ингибируют гематопоэтическую активность через N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин, что приводит к более высокому риску анемии, как это наблюдалось в исследовании SOLVD (Исследования дисфункции левого желудочка) с эналаприлом (15, 16). Кроме того, есть доказательства того, что карведилол может снижать уровни Hb, блокируя β₂-адренергический рецептор (17).

Клинические Последствия

У здоровых людей доставка кислорода на уровне Hb до 5 г / дл компенсируется увеличением частоты сердечных сокращений и ударного объема — механизмов, уже нарушенных у пациентов с СН (18). Следовательно, анемия при СН может привести к снижению доставки кислорода и, как следствие, к ухудшению таких симптомов, как одышка и усталость, и, следовательно, к дальнейшему ухудшению переносимости физической нагрузки и качества жизни (19).

В большом метаанализе с 153 180 пациентами с СН, общий риск смертности от анемии был равен 1,96 (95% доверительный интервал: 1,74-2,21), а скорректированный коэффициент риска был 1,46 (95% доверительный интервал: 1,26 к 1,69), без различий между пациентами с уменьшенной или сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (4). В 2 наблюдательных исследованиях анемия разрешилась через 6 месяцев у> 40% амбулаторных пациентов (5,6). У этих пациентов прогноз был сходен с таковым без анемии, тогда как постоянная анемия была связана с наихудшей выживаемостью. Добавки железа и уровень терапии, стимулирующей эритропоэз (ESA), были относительно низкими (21% и 8% соответственно), и было предположено, что разрешение анемии является эффектом лечения HF в значительной степени, особенно лучшего контроля состояния жидкости и, таким образом, устранение псевдоанемии (5). Сочетание анемии, ХБП и / или дефицита железа у пациентов с СН часто встречается и связано с прогрессированием ХБП и СН и неблагоприятным прогнозом (20). Однако неясно, приводит ли анемия к прогрессирующей сердечной недостаточности и худшему исходу или анемия является просто признаком более прогрессирующего заболевания.

Варианты управления

Трансфузионная терапия

В случае тяжелой симптоматической анемии переливание крови с упакованными эритроцитами часто

Эритропоэз-стимулирующие агенты

Экзогенный эритропоэтин одобрен для лечения анемии в результате ХБП или анемии, вызванной химиотерапией. При сердечной недостаточности влияние лечения анемии с помощью ESA на исход было изучено в исследовании RED-HF (уменьшение случаев с помощью дарбэпоэтина альфа при сердечной недостаточности), которое с 2278 пациентами является крупнейшим исследованием на сегодняшний день (24). В этом исследовании пациенты с симптоматической хронической сердечной недостаточностью (LVEF ≤40%) и анемией (уровень гемоглобина от 9,0 до 12,0 г / дл) были рандомизированы для получения дарбепоэтина альфа (с целью от 13 до 14,5 г / дл) или плацебо. Совместное лечение пероральным или внутривенным введением железа было разрешено в обеих группах. Медианный уровень Hb в группе вмешательства увеличился, но не наблюдалось никакого эффекта на первичную комбинированную конечную точку смерти или госпитализации для ухудшения СН или любой другой конечной точки. Напротив, частота ишемического инсульта (41 [4,5%] против 32 [2,8%]; р = 0,03) и эмболических / тромботических событий (153 [13,5%] против 114 [10,0%]; р = 0,009) были увеличился у тех, кто принимал дарбэпоэтин альфа (24,25). Этот результат привел к дальнейшим проблемам безопасности, поскольку у пациентов с ХБП и анемией, вызванной химиотерапией, также наблюдалось увеличение частоты ишемического инсульта и тромботических событий с ESA (26,27). Возможные причины этих результатов включают неправильную терапию, неправильную целевую группу или неправильный целевой уровень Hb.

Как отмечалось ранее, этиология анемии при СН очень неоднородна (7–12,28). Пациенты с насыщением трансферрина (TSAT) Посмотреть эту таблицу:

• Просмотреть встроенный
• Посмотреть всплывающее окно

Рандомизированные контролируемые исследования с железом внутривенно у пациентов с сердечной недостаточностью

Таким образом, несмотря на то, что анемия и дефицит железа демонстрируют значительное совпадение, распространенный дефицит железа преобладает, и преимущества лечения дефицита железа, вероятно, выходят за рамки гематопоэза. Влияние внутривенного введения железа на тяжелые клинические результаты еще предстоит установить. Учитывая эти результаты, рекомендуется проверять дефицит железа у всех пациентов с СН, независимо от их уровня гемоглобина. Для диагностики дефицита железа комбинация уровней TSAT и ферритина (ферритин). В последних руководствах Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации и Европейского общества кардиологов анемия рассматривается как важная сопутствующая патология у пациентов с СН (39,40). ). Рекомендации по управлению направлены на определение основной этиологии и последующего лечения, хотя, часто, никакой конкретной причины не обнаружено. Особое внимание уделяется дефициту железа и его лечению с помощью внутривенного введения карбоксималозы трехвалентного железа. Применение ESA дарбэпоэтин-альфа не рекомендуется. Европейским обществом кардиологов (39).

Области развития

В настоящее время изучается несколько различных стратегий лечения анемии при СН. Эти стратегии направлены непосредственно на процесс эритропоэза путем нацеливания на рецептор эритропоэтина или путь гипоксии, но также косвенно через путь гепсидина (рисунок 1).

Новые методы лечения анемии и их цели при эритропоэзе

Процесс производства новых эритроцитов (эритроцитов): эритропоэз. Первые стадии зависят от эритропоэтина (ЭПО). На стадии эритробластов, наличие железа имеет важное значение, поскольку он включен в гемоглобин. Большинство новых методов лечения нацелены на ЭПО или железо. Стабилизаторы индуцируемого гипоксией фактора (HIF) влияют на оба пути. Хотя данные данные не совсем понятны, можно предположить, что ловушки лиганда рецептора активина также учитывают оба пути и повышают эффективность эритропоэза за счет уменьшения количества положительных по фактору дифференцировки роста (GDF) -11-клеток. Hepc>

Hepc> Hepcidin, главный регулятор железа, может противодействовать несколькими способами: 1) уменьшением выработки гепсидина; 2) нейтрализующий гепсидин; или 3) предотвращение взаимодействия гепсидин-ферропортин. Агенты, нейтрализующие гепсидин, являются наиболее перспективными на сегодняшний день. Одно исследование I фазы показало, что полностью гуманизированное моноклональное антитело против гепсидина (LY2787106) хорошо переносилось и приводило к повышению уровня железа в сыворотке крови и TSAT у пациентов с раком и анемией (41). Было показано, что другой гепсидин-связывающий агент, Spiegelmer lexaptepid (NOX-H94) повышает уровень железа в сыворотке крови у здоровых людей, подвергшихся воспалению путем инъекции липополисахаридов (42). Небольшое исследование II фазы показало увеличение Hb ≥1 г / дл после 4 недель лечения лексаптепидом у 5 из 12 пациентов с функциональной железодефицитной анемией (30). В настоящее время ожидаются результаты исследований, посвященных изучению эффектов этих препаратов у пациентов с гипореактивностью ESA и пациентов с анемией, проходящих диализ.

Ориентация на рецептор эритропоэтина

Лекарственные средства, непосредственно нацеленные на эритропоэз, включают лекарственные средства, нацеленные на рецептор эритропоэтина (рецепторные антитела, слитые белки, генная терапия и миметические пептиды) и ловушки активинового рецептора. Ловушки активина представляют собой рекомбинантные слитые белки, состоящие из Fc-домена иммуноглобулина G1, связанного с внеклеточным доменом рецептора активина IIA. Они связывают ряд лигандов суперсемейства трансформирующего фактора роста-β, включая активин A и активин B, и тем самым ингибируют их передачу сигналов. Сотатерцепт, наиболее изученная ловушка активина, первоначально был изучен как агент остеопороза. Удивительно, но наблюдалось увеличение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита (43). Вместе с профилактикой кальцификации сосудов, показанной в небольшом исследовании с 43 пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, этот препарат может оказаться полезным для пожилых людей с ХЗП (44). Животные модели указывают на фактор дифференцировки роста 11 в качестве мишени для этих лекарств, который является ингибитором дифференциатора, присутствующим на предшественниках эритроида (45). Однако повышенная экспрессия ангиотензина II также была предложена в качестве одного из возможных механизмов повышенного эритропоэза путем стимуляции дифференцировки эритроида непосредственно через AT.₁ рецептора или путем индукции продукции эритропоэтина почками (46). Повышенные уровни ангиотензина II явно нежелательны в популяции HF, и до настоящего времени исследования по HF не проводились.

Стабилизаторы, индуцируемые гипоксией

Последними и наиболее перспективными препаратами являются стабилизаторы гипоксии-индуцибельного фактора (HIF). HIF является основным регулятором клеточного ответа на гипоксию (47). Он быстро разлагается в присутствии кислорода, но в условиях низкого содержания кислорода он вызывает транскрипцию> 60 генов (включая эритропоэтин и фактор роста эндотелия сосудов). Стабилизаторы HIF можно вводить перорально и вызывать физиологический уровень эритропоэтина. Несколько исследований фазы I и II у пациентов с ХБП показали многообещающие результаты с повышением уровня гемоглобина и снижением уровня гепсидина после терапии (48). Одним из соединений с наибольшим количеством доступных данных является FG-4592, или роксадустат. Недавно было показано, что роксадустат эффективен в повышении уровня Hb и превосходит альфа-эпоэтин в коррекции анемии у пациентов с ХБП в 2 различных исследованиях фазы II (49). Одно исследование включало 87 пациентов, проходивших диализ и получавших различные дозы роксадустата или плацебо, а другое исследование включало 91 пациента, которые еще не были зависимы от диализа, которые продолжали прием эпоэтина альфа или переключились на другие дозы роксадустата. Хотя было разрешено только пероральное введение железа, показатели железа оставались стабильными или повышались, и в обоих исследованиях наблюдалось снижение уровня гепсидина. Тем не менее, следует соблюдать осторожность: поскольку стабилизаторы HIF влияют на многие биологические пути (включая метаболизм жирных кислот и глюкозы, а также ангиогенез), такие вспомогательные свойства могут иметь неизвестные побочные эффекты, и существует опасность серьезных нежелательных явлений, таких как стимуляция роста опухоли. , Будущие исследования необходимы для обеспечения безопасности и эффективности.

Выводы

Анемия у пациентов с сердечной недостаточностью все еще актуальна, даже несмотря на то, что изученные методы лечения пока не дали положительных клинических результатов. Он присутствует примерно у трети пациентов с СН, и у этих пациентов прогноз хуже и качество жизни низкое. Анемия может указывать на несколько основных состояний, таких как дефицит питательных веществ, заболевание почек и перегрузка объемом, хотя в последнем случае это состояние называется псевдоанемией. Несмотря на единодушное мнение о том, что лежащие в основе расстройства должны быть рассмотрены, нет никаких доказательств клинической пользы от повышения уровня Hb как такового. Терапия ESA показала нейтральные результаты в отношении показателей смертности и повторной госпитализации сердечной недостаточности и приводит к увеличению числа ишемических инсультов, которые перевешивают их незначительное влияние на улучшение симптомов. Внутривенная терапия железом выглядит многообещающе для железодефицитной анемии, но ее польза частично не зависит от уровня гемоглобина, а данные о тяжелых клинических результатах еще не доступны.

Подтверждение

Авторы выражают благодарность М. А. Коой, бакалавру наук, за помощь с иллюстрациями.

Университетский медицинский центр Гронингена получил неограниченный грант от Vifor Pharma. Доктор ван Вельдхуйзен получил членские взносы и командировочные расходы от Vifor Pharma. Доктор ван дер Меер получил консультационные услуги от Vifor Pharma. Доктор Гроте Беверборг сообщил, что у него нет никаких отношений, имеющих отношение к содержанию этого документа, чтобы раскрыть.

По материалам сайта: heartfailure.onlinejacc.org