Авторские принадлежности
Медицинский центр Атланты В.А. и медицинский факультет Университета Эмори, Атланта, Джорджия, США
* Электронный адрес автора: [email protected]
Вступление
Употребление и злоупотребление алкоголем являются распространенной практикой среди людей во всем мире. К сожалению, расстройства, связанные с употреблением алкоголя, создают огромные издержки как для общества, так и для человека. В то время как алкоголизм имеет много известных медицинских последствий, таких как повреждение печени и панкреатит, последствия хронического воздействия алкоголя на дыхательную систему часто игнорируются. В частности, исследования показали, что злоупотребление алкоголем вызывает значительные нарушения в легких и предрасполагает людей к развитию пневмонии и острого повреждения легких. Целью данной работы было обсуждение легочных последствий алкоголизма.
Заключение
Несколько важных процессов ответственны за эту повышенную восприимчивость к легочной патологии, включая изменения в неиммунологических защитных системах, нарушение иммунитета легких и дисфункцию альвеолярного эпителиального барьера. Эти критические недостатки включают в себя то, что называют «алкогольным фенотипом легких». Важно отметить, что эти отклонения не только увеличивают риск легочных инфекций и травм, но также вызывают худшую заболеваемость и смертность у алкоголиков по сравнению с неалкоголиками. Хотя в настоящее время нет методов лечения для борьбы с этими вызванными алкоголем легочными аномалиями, текущие исследования выявили несколько важных механизмов, которые могут быть использованы для разработки новых вариантов лечения для этой уязвимой группы населения.
Вступление
Потребление алкоголя было важным человеческим обычаем с доисторических времен, и сегодня это самый широко используемый и злоупотребляемый препарат в мире. В то время как его умеренное употребление обычно рассматривается как социальная норма, многие поддаются его приятным и вызывающим привыкание свойствам и развивают расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD). Например, примерно две трети всех взрослых американцев утверждают, что употребляют алкоголь, а три четверти общего потребления алкоголя приходится на 10% населения [1]. Хотя умеренное потребление алкоголя было связано с определенными улучшенными последствиями для здоровья, такими как снижение сердечно-сосудистых заболеваний [2], к сожалению, как острая, так и хроническая интоксикация могут иметь разрушительные последствия. В частности, злоупотребление алкоголем было связано с многочисленными убийствами, самоубийствами и автомобильными авариями. Ежегодно унося более 100 000 жизней, это является третьей по значимости причиной предотвратимой смертности в Соединенных Штатах [3].
Помимо негативных последствий для общества, алкоголизм имеет значительные психологические, медицинские и социальные последствия для человека. Патологическое употребление алкоголя было связано с рядом психических расстройств, таких как депрессия, тревожность и посттравматическое стрессовое расстройство [4]. В этих случаях злоупотребление алкоголем может усугубить и без того деликатное психическое состояние. Помимо этих психологических последствий, алкоголь может вызывать изменения практически во всех органах организма из-за своего небольшого размера и растворимости как в воде, так и в липидах [5]. Эти свойства облегчают его способность насыщать практически все типы тканей организма. Несмотря на то, что наиболее широко признанным поражением органов-мишеней является связанная с алкоголем дисфункция печени, в целом существует около 60 видов заболеваний и травм, связанных с употреблением алкоголя [6]. Другие общепризнанные цели алкоголизма включают центральную нервную систему, сердце и поджелудочную железу, которые способствуют значительной заболеваемости и смертности для индивидуума.
Орган, который, пожалуй, наиболее быстро подвержен хроническому употреблению алкоголя, является легким. Хотя алкоголь сам по себе не вызывает прямого повреждения легких, подобно циррозу печени, хроническое воздействие алкоголя делает людей восприимчивыми к развитию легочных инфекций и травмам легких. Фактически, экспериментальные исследования показали, что эти вызванные алкоголем легочные расстройства происходят всего за 6 недель регулярного употребления [7]. Идея о том, что лица, злоупотребляющие алкоголем, имеют повышенную тенденцию к пневмонии и другим легочным инфекциям, была признана на протяжении веков выдающимися врачами, такими как Бенджамин Раш и Уильям Ослер [8]. Однако только в течение последних 20 лет было описано, что у алкоголиков значительно повышен риск развития острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [9]. ОРДС, которая часто проявляется как последствия пневмонии, является частым, но разрушительным заболеванием в отделениях интенсивной терапии во всем мире, и уровень смертности в большинстве исследований приближается к 40% [10]. Алкоголики не только подвержены большему риску развития ОРДС, но и предвещают худший прогноз, когда развивают его [11]. Эти новые наблюдения породили значительные исследования, посвященные изучению механизмов, с помощью которых злоупотребление алкоголем делает людей восприимчивыми к развитию как пневмонии, так и ОРДС. Эти усилия показали, что хроническое употребление алкоголя вызывает повышенный окислительный стресс, нарушение иммунитета и дисфункцию эпителиального барьера в альвеолярном пространстве. В этом обзоре основное внимание будет уделено механизмам, которые способствуют так называемому «алкогольному фенотипу легких».
обсуждение
Автор ссылался на некоторые из своих собственных исследований в этом обзоре. Эти упомянутые исследования были проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией (1964), и протоколы этих исследований были одобрены соответствующими комитетами по этике, связанными с учреждением, в котором они проводились. Все люди в этих ссылочных исследованиях дали информированное согласие на участие в этих исследованиях.
Алкоголизм и пневмония: влияние на неиммунологическую защиту дыхательных путей
Воздействие алкоголя имеет важные последствия для всей дыхательной системы, охватывающей ротоглотку и паренхиму легкого, как показано на рисунке 1. Клинические исследования показывают, что алкоголики имеют гораздо более высокую частоту тяжелой пневмонии, вызванной более вирулентными грамотрицательными организмами [12]. , 13], и многие из этих наблюдений можно объяснить изменениями, которые происходят в верхних дыхательных путях. Большинство практикующих врачей могут подтвердить тот факт, что у алкоголиков очень плохая гигиена полости рта. Хотя это может быть, отчасти, из-за неправильного выбора образа жизни и недостаточного потребления пищи, алкоголизм также играет непосредственную роль в этом процессе. Например, было показано, что хроническое употребление алкоголя не только ухудшает секрецию слюнных желез, но также и способность слюны надлежащим образом буферизовать кислоту. Эти дефекты ускоряют заболевания десен, способствуют разрушению зубов и способствуют колонизации рта грамотрицательными бактериями, такими как Klebsiella pneumonia [14]. Тем не менее, при нормальных обстоятельствах легкие будут защищены от этих потенциальных патогенов различными защитными рефлексами, которые предотвращают аспирацию. Однако проникновение этих организмов в трахею облегчается влиянием острой алкогольной интоксикации на ослабление защитных сил организма, таких как рвотный и кашлевой рефлекс. Взятые вместе, эти связанные с алкоголем изменения в ротовой флоре и верхних дыхательных путях обеспечивают простой путь проникновения вирулентных бактерий в нижние дыхательные пути.
Схема, иллюстрирующая множество целей алкоголизма в дыхательных путях и легких. Совокупный эффект этих алкогольных возмущений — повышенная подверженность как пневмонии, так и острому повреждению легких.
Как только патогены достигают нижних дыхательных путей, реакция хозяина включает как неиммунологические, так и иммунологические защитные механизмы. Наиболее важным неиммунологическим методом является специализированный клиренс, известный как мукоцилиарный эскалатор. У здоровых людей этот процесс гарантирует, что патогены и мусор постоянно очищаются от нижних дыхательных путей. Даже когда происходят небольшие аспирационные события, эта самозащитная операция гарантирует, что легочные инфекции не возникнут. В частности, трахея и бронхи выстланы ресничным псевдостратифицированным столбчатым эпителием, который состоит из ресничных клеток и бокаловидных клеток, которые выделяют слизь. Слизь действует для улавливания чужеродных патогенных микроорганизмов и осколков, и ресничные клетки бьются вместе, перемещая материал из нижних дыхательных путей к гортани, где его можно выкашлять и / или проглатывать. В дополнение к его ингибирующему действию на кашлевой рефлекс, исследования показали, что хроническое воздействие алкоголя может снизить частоту биения ресничек и, таким образом, повлиять на эскалатор слизистых оболочек [15]. Комбинированное влияние алкоголизма на эти неиммунологические системы защиты хозяина делает людей гораздо более уязвимыми для развития легочных инфекций.
Алкоголизм и пневмония: влияние на иммунитет легких
Поскольку дыхательная система постоянно подвергается воздействию внешней атмосферы, иммунологические процессы в дыхательных путях хорошо оснащены для управления твердыми частицами и проникновением патогенных микроорганизмов. Даже когда структурные барьеры, такие как голосовые связки и мукоцилиарный клиренс, выходят из строя, существуют специализированные иммунные клетки для нейтрализации постоянных угроз дыхательных путей и борьбы с потенциальным заболеванием. В нормальных здоровых легких резидентные альвеолярные макрофаги являются первой иммунологической линией защиты от инфекции и составляют более 90% всех иммунных клеток нижних дыхательных путей. Эти альвеолярные макрофаги играют главную роль в гомеостатических функциях легких, таких как рециркуляция сурфактанта, но их первичная иммунная задача включает фагоцитоз патогенов и чужеродных веществ. Однако фагоцитарная функция альвеолярных макрофагов значительно нарушена у хозяина, который постоянно принимает алкоголь. В частности, экспериментальные исследования показали, что подверженные алкоголю альвеолярные макрофаги значительно снижают способность не только к фагоцитозным бактериям, но и к уменьшению респираторного выброса, необходимого для уничтожения проглоченных организмов [16]. Кроме того, исследования на людях показали аналогичное нарушение иммунной функции альвеолярных макрофагов у алкоголиков по сравнению с неалкоголиками [17].
Механизмы, с помощью которых злоупотребление алкоголем нарушает функцию альвеолярных макрофагов, были оценены как в экспериментальных, так и в человеческих исследованиях. Хотя точный механизм ответственности не до конца понят, вполне вероятно, что несколько процессов вносят свой вклад и действуют согласованно. Во-первых, экспериментальные модели последовательно показывают, что алкоголь ответственен за истощение антиоксиданта глутатиона, который вызывает окислительный стресс в легких и ухудшает созревание и функцию альвеолярных макрофагов [18]. В этих исследованиях лечение предшественниками глутатиона устраняет окислительный стресс и восстанавливает иммунную функцию альвеолярных макрофагов. Клинические исследования подтвердили наличие истощения глутатиона у людей-алкоголиков [19]. Во-вторых, злоупотребление алкоголем изменяет внутриклеточную передачу сигналов гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), который является пептидом, который необходим для терминальной дифференцировки, созревания и функции альвеолярных макрофагов. Животные модели приема алкоголя продемонстрировали снижение экспрессии рецептора GM-CSF на клеточной поверхности альвеолярных макрофагов [20]. Эти опосредованные алкоголем дефекты препятствуют правильному созреванию и нормальному функционированию альвеолярного макрофага, оба из которых можно обратить путем лечения экзогенным GM-CSF. Интересно, что исследования на людях также подтвердили, что снижается экспрессия рецептора GM-CSF на клеточной поверхности у альвеолярных макрофагов у алкоголиков по сравнению с неалкоголиками [17]. Наконец, дефицит питательных веществ также связан с алкогольной дисфункцией альвеолярных макрофагов. В частности, экспериментальные модели алкоголизма показывают, что в альвеолярном пространстве наблюдается дефицит как внутриклеточного, так и внеклеточного макрофагов в цинке, даже если животные получают диету с достаточным количеством цинка [21]. Цинк является важным микроэлементом, который необходим для многочисленных ферментативных активностей и, в частности, играет важную роль в иммунном ответе [22]. Пищевые добавки с цинком в этих исследованиях на животных восстанавливают нормальные уровни цинка в легких даже во время продолжительного приема алкоголя и, что более важно, восстанавливают иммунную функцию альвеолярного макрофага. Интересно, что у людей-алкоголиков наблюдается аналогичный дефицит цинка в альвеолярных макрофагах, даже если уровень цинка в сыворотке крови падает в пределах нормы [17]. Взятые вместе, эти исследования демонстрируют, что множественные механизмы могут объяснить алкогольную альвеолярную макрофагальную иммунную дисфункцию и более интересно предложить несколько потенциальных целей для терапевтического вмешательства.
В то время как альвеолярные макрофаги являются важной первой линией защиты от микробной инвазии, когда бактериальная инфекция действительно происходит в дыхательной системе, альвеолярные макрофаги отвечают за выработку провоспалительных цитокинов, которые будут привлекать другие легкие клетки в легкие, чтобы помочь с очисткой от патогенов. и вызвать уплотнение легких в попытке сдержать инфекцию. В частности, фактор некроза опухоли-α (TNF-α) является важным секреторным продуктом альвеолярных макрофагов и медиатором притока нейтрофилов при пневмонии. В то время как влияние алкоголя на выработку и высвобождение TNF-α остается спорным, исследования показали, что воздействие алкоголя уменьшает экспрессию в легких важных TNF-регулируемых хемокинов нейтрофилов и модифицирует внутренние функции самого нейтрофилов [23]. Следовательно, воздействие алкоголя приводит к общему снижению рекрутирования нейтрофилов во время инфекционного инсульта, и параллельно с его воздействием на функцию альвеолярного макрофага, опосредованные алкоголем изменения в нейтрофилах вызывают дефекты их способности прилипать к стенке сосудов, а также фагоцитоз и убить бактерии [24].
Помимо его влияния на врожденный иммунитет, существует несколько важных последствий воздействия алкоголя на адаптивный иммунитет. Например, на протяжении более ста лет было признано, что алкоголики подвергаются повышенному риску заражения микобактериями туберкулеза. Активный туберкулез — это уникальная бактериальная инфекция легких, которая включает клеточный иммунитет, который является одним из аспектов адаптивного иммунного ответа. Хотя механизм, с помощью которого алкоголики предрасположены к туберкулезу, до конца не изучен, существуют значительные нарушения, вызванные алкоголем, в количестве и функциональных лимфоцитах. В частности, было показано, что алкоголизм вызывает генерализованную лимфопению, особенно у пациентов с хроническим заболеванием печени [25]. Кроме того, исследования показывают, что воздействие алкоголя не только уменьшает количество лимфоцитов, но также уменьшает ответ лимфоцитов на стимуляцию [26]. Взятые вместе, эти данные подчеркивают, что хроническое воздействие алкоголя вызывает нарушение регуляции всех аспектов иммунитета легких в нижних дыхательных путях, включая врожденные иммунные реакции, а также адаптивный иммунный ответ и клеточный иммунитет.
Алкоголизм и ОРДС: влияние на альвеолярную функцию эпителиального барьера
Учитывая многочисленные нарушения в дыхательных путях, вызванные алкоголизмом, люди уязвимы для аспирации и многочисленных легочных инфекций. Важно отметить, что пневмония и аспирационные явления являются наиболее частыми прямыми причинами острого повреждения легких и ОРДС [27]. Хотя эта взаимосвязь может быть одним из объяснений повышенного риска алкоголизма для этого синдрома, имеются также экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что алкоголь вызывает специфические дефекты альвеолярного эпителия, которые делают хозяина чувствительным к повреждению легких. ОРДС является опасной для жизни формой гипоксической дыхательной недостаточности, характеризующейся воспалением в паренхиме легких, ведущим к отеку легких. В нормальных условиях альвеолярные эпителиальные клетки образуют плотный барьер и препятствуют прохождению жидкости через эпителий. В случае ОРДС событие подстрекательства (например, пневмония) вызывает повреждение легких из-за высвобождения провоспалительных цитокинов, которые приводят к токсическим медиаторам, которые повреждают легочный альвеолярный эпителий и капиллярный эндотелий. Это повреждение приводит к утечке белковой жидкости в обычно сухие альвеолярные пространства, что приводит к значительным нарушениям газообмена. Клинически у пациентов наблюдается двусторонний отек легких и тяжелая гипоксемия, требующая искусственной вентиляции легких. Хотя алкоголизм напрямую не вызывает ОРДС, экспериментальные данные показывают, что хроническое воздействие алкоголя делает альвеолярный эпителий более протекающим и подготовленным к травме. Точно, одно исследование на животных продемонстрировало, что отек легких гораздо более выражен в ответ на эндотоксин у крыс, получавших алкоголь, по сравнению с крысами, получавшими контрольное питание [28]. Кроме того, когда альвеолярные эпителиальные клетки выделяют и культивируют от животных, которые хронически поглощают алкоголь, они становятся гораздо более проницаемыми по сравнению с эпителиальными клетками, культивируемыми от безалкогольных животных [7]. Взятые вместе, эти исследования показывают, что злоупотребление алкоголем приводит к значительным нарушениям функции альвеолярного эпителиального барьера, которые вызывают повышенную проницаемость, и, аналогично патогенезу ОРДС, отечное повреждение будет происходить только в ответ на стрессор.
Механизмы, лежащие в основе вызванной алкоголем дисфункции альвеолярного эпителиального барьера, аналогичны тем, которые ответственны за нарушение иммунной функции альвеолярного макрофага. В частности, усиление окислительного стресса, нарушение передачи сигналов GM-CSF и дефицит цинка в легочной артерии могут быть причиной подобных дефектов в альвеолярном эпителии [7,21,28,29]. Хотя точный механизм не полностью понят, эти исследования подчеркивают, что вполне вероятно, что несколько процессов могут быть вовлечены коллективно. Важно, что параллельно с исследованиями, относящимися к альвеолярному макрофагу, лечение предшественниками глутатиона, экзогенным GM-CSF и диетическим цинком устранит связанные с алкоголем дефекты альвеолярного эпителия и восстановит нормальную барьерную функцию. Хотя эти методы лечения не были хорошо изучены на людях с алкоголизмом и повреждением легких, это мотивирует, что экспериментальные исследования выявили несколько потенциальных возможностей лечения.
Заключение
Употребление и злоупотребление алкоголем являются обременительными для общества и личности. В то время как большая часть литературы подчеркивает, что заболевания печени, панкреатит и аномалии центральной нервной системы являются основными целями потребления алкоголя, существует все больше свидетельств того, что алкоголизм вызывает значительные нарушения в легких. Благодаря разнообразным механизмам хроническое употребление алкоголя нарушает как иммунологические, так и неиммунологические механизмы защиты хозяина в дыхательных путях, что приводит к нарушению иммунной регуляции альвеолярного макрофага и дисфункции альвеолярного эпителиального барьера. Эти важные дефекты делают людей, страдающих алкоголизмом, восприимчивыми к развитию пневмонии и ОРДС. Хотя в настоящее время нет утвержденных методов лечения алкогольного фенотипа легких, текущие исследования продолжают раскрывать несколько потенциальных терапевтических стратегий для этой уязвимой группы населения, поскольку они продолжают пытаться справиться со своей зависимостью от инвалидности.
Авторский вклад
Все авторы внесли свой вклад в концепцию, дизайн и подготовку рукописи, а также прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.
По материалам сайта: www.oapublishinglondon.com
