СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
К этой группе относятся заболевания или патологические состояния, для которых характерно выделение молока из молочных желез вне связи с беременностью. В литературе описаны три синдрома, для которых общими признаками являются галакторея и аменорея: синдром Чиарри-Фроммеля, Аргонза-дель Кастильо и Форбе-Олбрайта. В 1885 г. Чиарри, а через несколько лет Фроммель описали синдром галактореи и аменореи, который развился в послеродовом периоде. Наряду с этими признаками у больных выявляется гипосекреция гонадотропинов и эстрогенов. Аргонз и дель Кастильо в 1953 г. описали аналогичный случай, развитие которого не было связано с родами. Год спустя Форбе и Олбрайт сообщили о больных, страдающих спонтанной лактацией и аменореей, у которых при обследовании было выявлено снижение экскреции гонадотропинов и у половины женщин обнаружена опухоль гипофиза. После разработки радиоиммунологического метода определения пролактина в сыворотке крови было установлено, что причиной заболевания во всех случаях является повышенная секреция пролактина.
Этиология и патогенез. Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина – гиперпролактинемии, разнообразны и в зависимости от механизма их можно разделить на следующие группы.
1. Заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса
а) инфекции (менингит, энцефалит и др.);
б) гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и др.);
в) опухоли (глиома, менингиома, краниофарингиома, герминома и др.);
г) травмы (разрыв ножки мозга, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов, нейрохирургия, облучение и др.);
д) метаболические нарушения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность).
2. Поражение гипофиза
а) пролактинома (микро- или макроаденома);
в) другие опухоли (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома);
г) синдром пустого турецкого седла;
а) первичный гипотироз;
б) эктопированная секреция гормонов;
в) синдром поликистозных яичников;
г) хроническая почечная недостаточность;
а) блокаторы дофамина: сульпирид, метоклопрамид, домперидон, нейролептики, фенотиазиды;
б) антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, галоперидол;
в) блокаторы кальциевых каналов: верапамил;
г) адренергические ингибиторы: резерпин, a-метилдофа, альдомет, карбидофа, бензеразид;
д) эстрогены: беременность, прием противозачаточных средств, прием эстрогенов с лечебной целью;
е) блокаторы H2 рецепторов: циметидин;
ж) опиаты и кокаин;
з) тиролиберин, ВИП.
Пролактиномы являются самой частой причиной галактореи и аменореи и наиболее часто встречаются среди всех аденом гипофиза. Исследования показали, что хромофобные аденомы, ранее относимые к эндокриннонеактивным аденомам, секретируют пролактинн и являются пролактиномами. Как правило, это сравнительно небольшие аденомы диаметром 2-3 мм (микроаденомы) и лишь некоторые из них достигают диаметра более 1 см (макроаденомы). У мужчин по сравнению с женщинами пролактинома встречается менее часто (1: 6-10). Однако, как правило, гиперпролактинемия у мужчин сочетается с наличием макроаденом. Микроаденомы у мужчин встречаются исключительно редко. Скорее всего это связано не с высокой скоростью роста аденомы у мужчин, а с более поздней их диагностикой. Об этом свидетельствует и тот факт, что в группе женщин с гиперпролактинемией, которые находились к моменту развития заболевания в постменопаузальном периоде, частота макроаденом приближалась к той, которая выявляется у мужчин с гиперпролактинемией. Самым ранним симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, что приводит женщину к врачу. Обследование и позволяет выявлять аденому гипофиза еще на стадии микроаденомы. Отсутствие менструального цикла в этот период и приводит к поздней диагностике уже на стадии макроаденомы. Изредка в таких аденомах может развиваться спонтанный некроз (инфаркт), приводя к развитию синдрома пустого турецкого седла.
Рентгенологически выявляемые изменения турецкого седла встречаются сравнительно редко. Нарушение гипоталамической регуляции пролактина (тонического дофаминергического ингибирующего влияния) через снижение образования пролактостатина (дофамина) или усиление продукции пролактолиберина приводит к гиперплазии лактотрофов с возможным последующим развитием микро-, а затем макроаденомы. Иногда гиперпролактинемия появляется при гормонально неактивных (“немых”) аденомах гипофиза в случае их распространения супраселлярно, сдавления ножки гипофиза и гипоталамуса и нарушения секреции пролактостатина. У этих больных наблюдается умеренное повышение уровня пролактина в крови (от 25 до 175 нг/мл), в то время как пролактиномы сочетаются с высоким (220-1000 нг/мл) его уровнем. Содержание пролактина в крови выше 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии опухоли гипофиза. Известны случаи, когда после лечения парлоделом секреция пролактина оставалась повышенной в пределах 175-225 нг/мл, и, несмотря на отсутствие изменений со стороны турецкого седла, больным было рекомендовано хирургическое вмешательство, в результате чего нормализовалась секреция пролактина.
Повышение секреции пролактина с клиникой галактореи и аменореи наблюдается при акромегалии, сопровождающейся аденомой гипофиза, болезни Иценко-Кушинга.
Кроме опухолей гипофиза, причиной гиперпролактинемии могут быть супраселлярные опухоли (краниофарингиома, глиома и др.), базальный туберкулезный менингит, саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, травмы основания черепа с эмболией сосудов гипоталамической области.
Как указывалось, прием пероральных контрацептивов ведет к аменорее, которая в некоторых случаях (10-18%) сопровождается галактореей. У 2,8% таких больных менструальный цикл не восстанавливался даже через 3-12 мес после окончания приема контрацептивов. Уровень пролактина у больных, получавших эстрогенные контрацептивы, находится на верхних границах нормы или превосходит их. Тот факт, что терапия парлоделом нормализует секрецию пролактина и восстанавливает менструальный цикл у больных, свидетельствует об изменении секреции пролактостатина (дофамина) в период приема пероральных контроцептивов. Ситуация резко изменилась при применении контрацептивных препаратов с низким содержанием эстрогенов. Показано, что пероральные контрацептивы с содержанием этинил эстрадиола не более 35 мкг не приводят к гиперпролактинемии.
Некоторые психотропные препараты (нейролептики, фенотиазины), снижая концентрацию биогенных аминов в гипоталамусе, увеличивают секрецию пролактина. Через 2-3 недели после их отмены секреция пролактина нормализуется. Как правило, содержание пролактина при приеме нейролептиков ниже 100 нг/мл.
Гиперпролактинемия часто возникает при приеме резерпина, a-метилдофа, циметидина и опиоидов.
Раздражение соска молочной железы, herpes zoster, ожог или различная травма и повреждение грудной клетки в области 4-6 межреберных нервов ведет к стимуляции секреции пролактина.
При первичном гипотирозе вследствие низкого содержания тироидных гормонов в крови присходит повышение секреции тиролиберина, который усиливает образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. Адекватная заместительная терапия гипотироза тироидными гормонами нормализует секрецию пролактина и ликвидирует лактацию.
Синдром поликистозных яичников сочетается с гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, яичниками или обеими железами одновременно. Гиперандрогенемия, при которой содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови повышено, также сопровождается повышением уровня пролактина в крови.
Кроме того, описаны состояния, при которых у больных с недостаточностью коры надпочечников наблюдалась галакторея. В сыворотке крови этих больных определялось повышенное содержание пролактина. Заместительная терапия глюкокортикоидами приводила к нормализации уровня пролактина и прекращению галактореи.
Длительно существующая гиперпролактинемия нарушает секрецию гонадотропинов, что сопровождается уменьшением частоты и амплитуды секреторных пиков ЛГ и ФСГ, снижает влияние гонадотропинов на половые железы, способствуя формированию синдрома гипогонадизма, который является составной частью синдрома гиперпролактинемии.
Клиническая картина. У женщин с синдромом гиперпролактинемии единственным симптомом заболевания может быть только галакторея или сочетание ее с нарушением менструального цикла, а у мужчин – снижение либидо и потенции, иногда в сочетании с лактореей. Лакторея встречается менее чем у 50% (от 30 до 80%) больных и степень ее выраженности различна – от выделения нескольких капель лишь при надавливании на молочную железу до спонтанной лактореи и в зависимости от этого подразделяется на интермиттирующую (непостоянную) галакторею (±), одиночные капли при сильном надавливании (+), обильное выделение при несильном надавливании (++), спонтанное выделение из молочных желез (+++). Часто больные не отмечают наличия лактореи, поэтому целенаправленный осмотр врача помогает выявлению этого важного патогномоничного симптома. Отсутствие или наличие незначительно выраженной лактореи при высокой гиперпролактинемии свидетельствует о выраженной недостаточности гонадотропных гормонов, необходимых для инициирования лактации.
В некоторых случаях единственным симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, которое может проявляться укороченной лютеиновой фазой, опсоменореей, олигоменореей, аменореей, менометрорагией (иногда предшествует аменорее) или бесплодием. Нарушение менструального цикла может предшествовать лакторее или развиваться вслед за ее появлением. Аменорея при гиперпролактинемии является вторичной и лишь в редких случаях – первичной, когда гиперсекреция пролактина развивается до наступления пубертата. Пролактин, угнетая пульсирующую секрецию гонадотропинов и высвобождение ЛГ в середине цикла, приводит к развитию ановуляторных циклов и дефициту эстрогенов в организме. Таким образом, положительная “обратная связь”, участвующая в регуляции влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, также угнетена или вовсе отсутствует. Недостаточность эстрогенов при гиперпролактинемии является также причиной повышения массы тела, задержки жидкости, диспареунии и остеопороза, который выявляется у значительной части больных с содержанием эстрадиола в плазме крови около 20 пг/мл. У больных с гиперпролактинемией также может иметь место “нечистота кожных покровов”, акне, гирсутизм, так как избыточная секреция пролактина может вести к повышенной секреции андрогенов надпочечниками. При синдроме поликистозных яичников у 12-42% больных выявляется умеренное повышение содержания пролактина в сыворотке крови. При гормональном обследовании у таких женщин отмечается высокий уровень тестостерона в крови.
У мужчин гиперпролактинемия проявляется снижением либидо и импотенцией, которые в первые годы заболевания рассматриваются как следствие различных психогенных причин. Часто таким больным ставят диагноз “психогенная импотенция”. Поэтому прежде чем поставить такой диагноз, необходимо исключить гиперпролактинемию. В некоторых случаях гиперпролактинемия сопровождается гинекомастией и некоторым уменьшением и размягчением яичек. У 20-25% больных наблюдается лакторея различной степени выраженности. У одного наблюдаемого нами больного в возрасте 27 лет отмечалась лакторея (+++) степени при умеренной гинекомастии. Остеопороз имеет место и у мужчин, хотя степень его выраженности несколько меньше по сравнению с женщинами. Одним из частых симптомов гиперпролактинемии у мужчин является головная боль, которая связана с макроаденомой гипофиза. Из других симптомов следует отметить выпадение тропных функций передней доли гипофиза, нарушение полей и остроты зрения.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствует, что причиной аменореи и галактореи является гиперпролактинемия. Повышение концентрации пролактина в крови до 200 нг/мл, как правило, является следствием различных “функциональных” причин (прием медикаментов, нарушение гипоталамуса – инфекционные, системные, сосудистые), проявлением синдрома пустого турецкого седла, гормонально-неактивных “немых” аденом гипофиза. Для обнаружения опухолей гипоталамо-гипофизарной области применяются рентгенография черепа, турецкого седла, компьютерная или МР-томография. Опухоли этой области наряду с гиперсекрецией пролактина сопровождаются снижением секреции других тропных гормонов гипофиза и признаками гипопитуитаризма. При длительно протекающем первичном гипотирозе галакторея и аменорея могут сочетаться с аденомой гипофиза. Наличие микро- или макроаденомы и высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствуют о наличии пролактиномы.
При дифференциальной диагностике следует исключить другие причины (см. ранее), приводящие к гиперпролактинемии. Необходимо помнить, что при заболеваниях печени и у 65% больных с хронической почечной недостаточностью, которым периодически проводится гемодиализ, в связи со снижением обменного клиренса пролактина наблюдается гиперпролактинемия. Оценить секрецию пролактина при этом позволяют пробы с тиролиберином и метоклопрамидом (церукалом).
Проба с метоклопрамидом. Последний является антагонистом дофамина центрального действия и стимулирует секрецию пролактина. Метоклопрамид вводят внутривенно в дозе 10 мг, кровь для определения пролактина берут в следующие временные интервалы: 0, 15, 30, 60, 120 мин. Помимо внутривенного теста можно использовать прием 120 мг метоклопрамида внутрь с последующим определением пролактина через каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме в ответ на введение метоклопрамида уровень пролактина в сыворотке крови увеличивается в 10-15 раз по сравнению с исходными цифрами. При пролактиноме содержание пролактина в ответ на метоклопрамид практически не изменяется, тогда как при функциональной гиперпролактинемии отмечается дальнейшее повышение уровня пролактина по сравнению с исходными цифрами, но оно значительно ниже показателей, наблюдаемых в норме.
Проба с тиролиберином. Тиролиберин в дозе 250-500 мкг вводят болюсно (одномоментно) внутривенно, кровь для определения пролактина берут на 0, 15, 30, 60, 120-й минутах. В норме пик повышения пролактина в крови в ответ на тиролиберин наблюдается на 15-30-й минуте и в 4-8 раз превышает его исходную концентрацию. При гиперпролактиноме ответ на введение тиролиберина резко снижен или отсутствует, а при гиперпролактинемии, вызваной другими причинами, – в норме или снижен, но при этом суммарный прирост пролактина достоверно выше, чем при наличии пролактиномы.
Кроме указанных функциональных проб, в некоторых случаях необходимо проводить определение суточного ритма секреции пролактина, который может быть от монотонного повышения его уровня в течение всех суток (пролактиномы) до обратных взаимоотношений его секреции в течение ночи и дня.
Кроме того, определенную трудность в плане диагностики представляет псевдопролактинома. Выделение этой формы проведено лишь в последние годы, когда для лечения пролактинемии стали широко применяться препараты производные спорыньи. (A. Grossman и G. Besser, 1985). Псевдопролактинома характеризуется макроаденомой гипофиза, умеренным повышением пролактина в крови и отсутствием эффекта на препараты производных спорыньи (бромокриптина). Агонисты дофамина могут ингибировать содержание пролактина у больных с пролактиномой и псевдопролактиномой. Однако уменьшение размеров аденомы гипофиза наблюдается лишь при пролактиноме. Кроме того, для дифференциальной диагностики этих заболеваний предложена проба с домперидоном, который вводится внутривенно в дозе 10 мг. У больных с истинной пролактиномой (микроаденома или макроаденома) в ответ на введение препарата отмечается повышение содержания ТТГ в сыворотке крови, тогда как при псевдопролактиноме такое повышение отсутствует.
Лечение. Терапия зависит от причины, вызвавшей гиперпролактинемию. Однако независимо от причины заболевания целью лечения являются снижение и нормализация повышенной секреции пролактина, уменьшение размеров аденомы гипофиза, коррекция гипогонадизма и лактореи, восстановление зрения и функции черепных нервов в случае их нарушения.
Если гиперпролактинемия связана с приемом лекарственных средств, перечисленных ранее, дальнейшее лечение этими препаратами должно быть прервано. Через 4-5 недель после их отмены восстанавливается нарушенный менструальный цикл и прекращается галакторея. Если этого не происходит, назначают дофаминовые агонисты: леводопа (допар) по 0,5 г в сутки, парлодел по 2,5 мг 2-3 раза в сутки, лизурид – 0,2-1,6 мг в сутки, лерготрил – 6 мг в сутки, а также антагонист гистамина и серотонина перитол – от 6 до 10-12 мг в сутки, антагонист серотонина ципрогептадин в суточной дозе 2-30 мг. Следует отметить, что последние препараты менее эффективны, чем дофаминергические агонисты, которые действуют на гипофизарном уровне на дофаминовые D2-рецепторы, оказывая влияние, подобное действию пролактостатина (дофамина), и угнетая секрецию пролактина.
Из всех перечисленных лекарств препаратом выбора является парлодел, прием которого начинают с 0,625 (1/4 таблетки)-1,25 мг (0,5 таблетки) 1 раз в день во время еды. В последующие дни дозу препарата увеличивают до 2,5 мг (1 таблетка) 2-3 раза в день. В настоящее время отечественная промышленность производит абергин (подобен парлоделу), который назначают по 4 мг 1-3 раза в сутки. Обычно как парлодел, так и абергин переносятся больными хорошо, но у некоторых больных могут быть побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, постуральной гипотонии. Для предупреждения перечисленных явлений препарат слудует назначать с небольших доз с постепенным увеличением дозы до терапевтической.
В последние годы разработаны длительно действующие препараты парлодела (Parlodel Long Acting Repeatable или Парлодел-LAR), которые применяются внутримышечно в дозе 50-200 мг 1 раз в месяц. Доза препарата подбирается индивидуально под контролем содержания пролактина в крови, добиваясь его нормального уровня на протяжении указанного времени.
Лизурид по эффективности близок парлоделу, но его применение сопряжено с более частыми побочными явлениями. Производное лизурида – тергурид лучше переносится больными, чем парлодел. Перголид и каберголин обладают более продолжительным ингибирующим действием на секрецию пролактина, чем парлодел. Метерголин и дигидроэргокриптин хотя имеют меньше побочных явлений, но эффективность их действия ниже по сравнению с парлоделем.
Длительный опыт применения парлодела показал, что часть больных с гиперпролактинемией резистентна к парлоделу и для снижения его уровня требуются большие дозы – до 30-40 мг в сутки, что, естественно, связано со значительными побочными явлениями (головные боли, резко выраженная общая слабость, боли в животе, запоры и даже галлюцинации). С учетом этого фирма “Сандоз” разработала новый дофаминовый D2-агонист, не относящейся к производным спорыньи, который проходил длительные клинические испытания (кодовый шифр CV 205-502) и затем получил коммерческое название – норпролак. Препарат разрешен для клинического применения в России. Норпролак в дозах 0, 05-0, 175 мг один раз в день нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к парлоделу. Под влиянием норпролака нормализуется также секреция гонадотропинов и a-субъединицы у больных с клинически нефункциональными “немыми” аденомами гипофиза (D. Kwekkeboom и S. Lamberts, 1992).
Терапия перечисленными препаратами нормализует содержание пролактина в крови, восстанавливает менструальный цикл и фертильность. В заключении раздела о медикаментозном лечении синдрома гиперпролактинемии следует указать, что при нарушении менструального цикла терапия эстрогенами может быть назначена только в том случае, если будет исключено возможное повышение уровня пролактина в крови.
Помимо медикаментозной терапии, для лечения гиперпролактинемии применяются хирургическое вмешательство и радиотерапия. Гипофизэктомия проводится посредством трансфеноидального доступа с использованием микрохирургии. Показаниями к хирургическому вмешательству служат большая, разрушающая турецкое седло опухоль, супраселлярный рост опухоли с симптомами сдавления перекреста зрительных нервов, пролактинома, резистентная к медикаментозной терапии. После удаления пролактиномы уровень пролактина в сыворотке крови нормализуется уже через несколько часов, галакторея прекращается в первые дни после операции и через 1-2 мес восстанавливается менструальный цикл. Нормализация уровня пролактина в крови имеет место у 60-90% больных с микропролактиномами. У больных с макропролактиномами эффективность операции ниже (2-40%). В последней группе более часто развивается послеоперационный гипопитуитаризм.
Радиотерапия (протоновый пучок, гамматерапия и др.) применяется чаще всего как дополнительный метод лечения после гипофизэктомии или неполной нормализации секреции пролактина на фоне медикаментозной терапии. Нами совместно с Э. И. Канделем у нескольких больных успешно применен для деструкции аденомы гипофиза криохирургический метод.
У больных с гиперпролактинемией, аменореей и галактореей, развитие которых связано с гипотирозом или недостаточностью надпочечников, заместительная терапия соответствующими гормонами приводит к нормализации секреции пролактина, ликвидации галактореи. Как правило, дополнительного назначения дофаминовых агонистов не требуется.
Благодаря новым методам исследования (компьютерная и МР-томография) при так называемой функциональной гиперпролактинемии выявляются микроаденомы, а создание инструментария и разработка техники оперативного удаления микроаденом позволили расширить показания к их хирургическому лечению.
При гиперпролактинемии у мужчин лечение проводится теми же средствами и методами, что и при галакторее и аменорее.
Гиперпролактинемия
Содержание:
Определение
Синдром гиперпролактинемии (син. гипергиролактинемичний гипогонадизм, синдром персистирующей галактореи-аменореи) — это симптомокомплекс, сочетающий гиперпролактинемию, нарушение менструального цикла, бесплодие, галакторею у женщин и снижение либидо и потенции у мужчин.
Причины
Синдром гиперпролактинемии проявляется как самостоятельное гипоталамо-гипофизарное заболевание, так и один из самых распространенных синдромов при различных ендокринопатиях и соматогенных расстройствах.
Причиной гиперпролактинемии могут быть заболевания гипоталамуса, развивающихся вследствии инфильтраций, облучения, оперативных вмешательств, опухолей, а также болезни гипофиза — пролактинома, кранио-фарингеомы, синдром «пустого» турецкого седла. Гиперпролактинемия бывает также при первичном гипотиреозе, поликистозе яичников, заболеваниях печени, почек, коры надпочечников, предстательной железы, эктопированной секреции гормонов лимфоцитамы и эндометрии.
Симптомы
Клиническими проявлениями гиперпролактинемии у женщин является нарушение менструальной функции (аменорея, олигоменорея), бесплодие вследствии ановуляторных циклов. Галакторею обнаруживают у 70% женщин с гиперпролактинемией, а гирсутизм и акне — лишь в 20-25% больных женщин.
Ведущими клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин является снижение (отсутствие) либидо и потенции в 50 — 85% случаев, гинекомастия -в 6-23%, невыраженость вторичных половых признаков-в 2-21%, бесплодие вследствии олигоспермии — у 3-15%, галакторея — в 0,5-8%.
Однако у 15% мужчин с синдромом гиперпролактинемии клинические признаки отсутствуют и пролактина обнаруживают случайно.
У женщин галакторея появляется позже и редко бывает главной жалобой. Степень проявления галактореи бывает разным: незначительная, непостоянная галакторея (±) лакторея (+) — единичные капли в случае сильного нажатия; лакторея (+ +) — в виде струи в случае слабого нажатия; лакторея (+ 4 — +) — спонтанное выделение молока. Нарушения овариально-менструального цикла бывает в виде опсо-, олигоменореи, вторичной аменореи. Для гиперпролактинемии характерны также сексуальные расстройства, умеренное ожирение, гирсутизм, головная боль, головокружение, брадикардия, эмоционально-личностные расстройства, склонность к гипотензии и депрессии. Ей присущи также общая слабость, боль в области сердца, пастозность век, лица, нижних конечностей. Иногда встречаются больные с легкими акромегалоиднимы проявлениями.
Гиперпролактинемию выявляют у больных с первичным гипотиреозом, с синдромом склерокистозных яичников, заболеваний коры надпочечников, соматической патологией (недостаточностью почек, печени).
Классификация
Приводим классификацию синдрома гиперпролактинемии, предложенную Г. А. Мельниченко (2000):
I. Первичный (эссенциальный) гипергиролактинемичний гипогонадизм:
1. Микропролактиномы.
2. Макропролактиномы.
II. Гиперпролактинемия на фоне анатомических дефектов, опухолей и системных поражений гипофиза:
1. Синдром «пустого» турецкого седла.
2. «Псевдоопухоль» мозга (хроническая внутричерепная гипертензия).
3. Гормонально-неактивные аденомы.
4.Объемные образования над участком турецкого седла (краниофарингеомы, глиомы, хондромы, эктопические пинеаломы, менингеомы и другие).
5. Гистиоцитоз X, саркоидоз.
6. Лимфоцитарный гипофизит.
7. Перерезки ножки гипофиза.
8. Вторичный (симптоматический) — на фоне различных заболеваний и прием лекарств.
Диагностика
Диагностика гиперпролактинемии при наличии типичной клинической картины не сложная. Диагноз подтверждают лабораторно-инструментальные данные. Гиперпролактинемия определяется при наличии увеличение концентрации пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах. В физиологических условиях гиперпролактинемию обнаруживают в период беременности, в случае раздражения соска молочной железы, гипогликемии.
Гиперпролактинемию обнаруживают при галактореи в 10% женщин и 99% мужчин, аменорея — у 15% женщин, галакторея-аменорея-у 75% женщин, бесплодия — у 33% женщин и 15% мужчин. Для визуализации пролактиномы используют рентгенографию черепа, МРТ и КТ.
Дифференцировать гиперпролактинемию следует с галактореей на фоне нормального овариально-менструального цикла при наличии астено-невротическом синдроме, а также с первичным гипотиреозом (синдром Ван-Вик Роозе), синдромом Штейна-Левенталя, болезнью Иценко-Кушинга, акромегалией, фармакологическими нарушениями дофаминергической иннервации, с гипергиролактинемией соматического происхождения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность), с эктопической секрецией пролактина (бронхогенный рак, гипернефрома).
Лечение синдрома гиперпролактинемии
Синдром гиперпролактинемии — симптомокомплекс, развивающийся у женщин и мужчин вследствие длительной повышенной секреции аденогипофизом пролактина и характеризующийся у женщин патологической галактореей, нарушением менструального цикла (аменореей), у мужчин — импотенцией, олигоспермией, гинекомастией и (крайне редко) галактореей.
Лечебная программа при синдроме гиперпролактинемии.
1. Этиологическое лечение.
2. Медикаментозная коррекция нарушенной секреции пролактина.
3. Нейрохирургическое лечение.
4. Лучевая терапия.
1. Этиологическое лечение
В некоторых случаях этиологическое лечение может привести к значительному уменьшению гиперпролактинемии.
Так, лечение воспалительных процессов гипоталамо-гипофизарной зоны (например, базального арахноидита), гипотиреоза, хронической почечной и печеночной недостаточности, устранение эктопической опухоли, гиперпродуцирующей пролактин, прекращение приема пролактинстимулирующих лекарственных средств (церукала, эглонила, циметидина, ранитидина, стероидных контрацептивов, резерпина, транквилизаторов, антидепрессантов) значительно уменьшают и нередко даже нормализуют уровень пролактина в крови.
Однако этиологическое лечение синдрома гиперпролактинемии не всегда возможно.
2. Медикаментозная коррекция нарушенной секреции пролактина
Медикаментозная терапия занимает ведущее место в лечении всех форм гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарного происхождения.
Основным препаратом, ингибирующим секрецию пролактика, является парлодел (бромэргокриптин, бромэргон, абергин) — полусинтетический алкалоид спорыньи. Он является антагонистом дофамина и снижает секрецию пролактина.
Показаниями к назначению парлодела можно считать практически все случаи гиперпролактинемии, но прежде всего формы гипоталамо-гипофизарного генеза, идиопатической гиперпролактинемии, а также микро- и макропролатиномы, так как большинство пролактином значительно уменьшается под влиянием лечения парлоделом, а у некоторых больных возможны полное исчезновение микропролактиномы и отсутствие рецидива после лечения.
Начинают лечение парлоделом с дозы 1.25-2.5 мг внутрь с пищей на ночь, затем постепенно увеличивают дозу на 2.5 мг в неделю и доводят ее до 2.5 мг (1 таблетка) 3-4 раза в день, после чего определяют содержание пролактина в крови. Если уровень пролактина в крови остается высоким, необходимо дальнейшее увеличение дозы, не рекомендуется превышение дозы 20 мг в сутки. Однократная доза парлодела ингибирует секрецию пролактина на 12 ч.
У женщин с синдромом персистирующей галактореи-аменореи восстанавливается нормальный менструальный цикл на фоне лечения парлоделом, на 4-8-й неделе лечения наступает овуляция, способность к деторождению восстанавливается у 75-90% больных (Г. А. Мельниченко, 1991). Под влиянием лечения парлоделом уменьшаются выраженность ожирения, головная боль, улучшается эмоциональное состояние, нормализуется рост волос.
При нормализации уровня пролактина в крови, но отсутствии овуляции, проводится лечение парлоделом в сочетании с кломифеном или гонадотропином.
У мужчин с гиперпролактинемией под влиянием лечения парлоделом в 80% случаев восстанавливаются половое влечение, потенция, улучшается сперматограмма (увеличивается концентрация сперматозоидов, возрастает их подвижность).
Лечение парлоделом следует проводить длительно (в течение многих месяцев и даже лет), потому что прекращение лечения может привести к подъему уровня пролактина и увеличению про-лактиномы.
По данным Semenkovich (1992), при хорошей реакции на парлодел через 1 год определяют уровень пролактина в крови и проводят магнитно-резонансную или компьютерную томографию. В дальнейшем эти исследования повторяют ежегодно. Больным с микроаденомами при достижении нормопролактинемии на фоне лечения парлоделом ежегодно делают перерывы в лечении на 2-3 недели, затем определяют уровень пролактина в крови и в зависимости от его величины решают вопрос о необходимости дальнейшего лечения парлоделом.
В некоторых случаях лечение парлоделом не дает достаточного эффекта, в этом случае необходимо проводить нейрохирургическое лечение.
При лечении парлоделом возможны побочные явления: гипотензивный эффект, тошнота, запор, ощущение заложенности носа,
головокружения. В ходе лечения побочные явления постепенно уменьшаются. Если они сохраняются, необходимо снизить дозу препарата.
Существуют и другие препараты, подавляющие продукцию пролактина, но они гораздо менее активны и применяются редко. К ним относятся: лерготрил (в настоящее время почти не применяется из-за токсичности); лизурид (лисенил) — производное алкалоидов спорыньи, назначается по 200 мкг 2 раза в день; перголид:
— пролонгированный препарат с дофаминергическим действием (доза 50 мг оказывает ингибирующее влияние на секрецию пролактина в течение 48 ч); пиридоксин (витамин В6 ) — метаболизируется в пиридоксаль-5-фосфат, который является кофактором ДОФА-декарбоксилазы и усиливает синтез дофамина. Четких доказательств эффективности витамина В6 при гиперпролактинемии не получено.
3. Нейрохирургическое лечение
Показаниями к нейрохирургическому лечению (удалению пролактиномы) являются:
• макроаденома (макропролактинома) с прогрессированием нарушения зрения;
• резистентность к лечению парлоделом (особенно при кистозных пролактиномах);
• непереносимость парлодела;
• продолжение роста опухоли на фоне лечения парлоделом.
При лечении парлоделом уменьшаются размеры пролактиномы, инвазивностъ ее роста, поэтому многие специалисты считают, что перед удалением аденомы необходимо провести лечение парлоделом.
В то же время есть сообщения о том, что длительное лечение парлоделом приводит к развитию фиброзных процессов в гипофизе и осложняет оперативное лечение (Bevan, Adams, Burke, 1987), поэтому удаление пролактином показано в течение первого года лечения парлоделом (Klibanski, Zarvas, 1991).
Для удаления пролактиномы используют транссфеноидальный и транскраниальный доступы.
4. Лучевая терапия
Из методов лучевой терапии наиболее широко применяется протонотерапия (см. гл. “Лечение акромегалии”).
Показаниями к лучевой терапии являются:
• неэффективность медикаментозного и хирургического лечения;
• рецидив роста пролактиномы после хирургического и медикаментозного лечения (в большинстве случаев это обусловлено множественными аденомами или опухолями с инвазивным ростом);
• неэффективность медикаментозного лечения и отказ от хирургического лечения либо наличие противопоказаний к нему.
Эффект от лучевой терапии наступает через несколько месяцев. Лучшие результаты получают при протонотерапии. С помощью протонных пучков можно подвести к пролактиноме достаточную дозу при минимальном облучении головного мозга и неизмененных клеток гипофиза.
Нормализация уровня пролактина наблюдается у 33% больных, поэтому после протонотерапии требуется продолжение лечения парлоделом в течение нескольких месяцев и даже лет для получения полной ремиссии.
После лучевой терапии необходимо пожизненное наблюдение за больными, так как может развиться пострадиационная гипофизарная недостаточность спустя много лет после облучения.
Наиболее эффективными методами лечения синдрома гиперпролактинемии, возникшего на фоне пролактиномы, являются комбинированные методы лечения (медикаментозная терапия + операция; операция + лучевая терапия; медикаментозная + лучевая терапия).
5. Диспансеризация
Больные с синдромом гиперпролактинемии должны находиться под постоянным наблюдением эндокринолога, а при наличии пролактиномы — и нейрохирурга. Больные осматриваются эндокринологом 2-3 раза в год, окулистом и гинекологом — 2 раза в год, 2-3 раза в год необходимо проверять содержание в крови пролактина, половых гормонов, гонадотропинов, проводить динамическую краниографию с интервалом 1-3 года.
