Препараты Галвус и Галвус мет в терапии пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Анциферов М.Б.
Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы.
В пожилом возрасте распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) прогрессивно увеличивается, достигнув 20 % среди лиц старше 70 лет. Пожилые пациенты с СД2 являются гетерогенной группой с многочисленными сопутствующими заболеваниями, высоким риском гипогликемий и предрасположенностью к развитию побочных эффектов лекарственной терапии, что значительно затрудняет лечение этой сложной популяции больных. Риск развития тяжелых гипогликемий, вероятно, представляет собой самую сложную проблему в терапии пожилых пациентов с СД. Инкретины, к которым относятся глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), являются гормонами, выделенными в ответ на прием пищи в слизистой оболочке кишечника, обеспечивают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина и подавление постпрандиальной секреции глюкагона. Терапию, основанную на инкретинах, включая аналоги ГПП-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), можно считать обоснованным вариантом выбора для пожилых пациентов. Эти препараты характеризуются хорошей переносимостью, высокой эффективностью и низким риском гипогликемий. Недавно было опубликовано несколько мета-анализов по оценке эффективности и риска терапии пожилых пациентов ингибитором ДПП-4 вилдаглиптином в монотерапии и в комбинации. В данной статье анализируются опубликованные данные по применению препаратов Галвус (вилдаглиптин) и Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин) в популяции пожилых пациентов.
Сахарный диабет 2 типа (СД2) в популяции пожилых людей является серьезной экономической и медицинской проблемой, в т. ч. и из-за роста численности этой группы пациентов во всем мире [1, 2]. Старение населения играет ведущую роль в пандемии диабета наряду с ожирением и малоподвижным образом жизни. Распространенность СД2 повышается с возрастом, достигнув показателя 20 % в группе лиц старше 70 лет. Половина пациентов с СД2 старше 65 лет [3]. Повышенная распространенность сердечно-сосудистых факторов риска также характерна для пожилых. Кроме того, эта группа обычно отличается высокой заболеваемостью и смертностью в связи с нарушением функции почек, развитием застойной сердечной недостаточности, психологическими и психическими расстройствами, физической малоподвижностью, слабостью и незащищенностью [3]. Люди старшего пожилого возраста обычно принимают множество препаратов, что повышает риск лекарственного взаимодействия и развития побочных явлений, в т. ч. тяжелых гипогликемий на фоне применения сахароснижающих препаратов [4]. Таким образом, управление СД2 среди пожилых и очень пожилых пациентов представляет собой достаточно сложную задачу.
Лечение пожилых больных СД2 также затруднено недостатком данных проспективных клинических исследований по выбору алгоритма терапии и постановке терапевтических целей в указанной популяции. Следует отметить, что данные по группе более молодых пациентов не могут быть автоматически перенесены на пожилых больных. Более того, пожилые пациенты представляют собой достаточно разнородную группу по длительности диабета, общему статусу, наличию сопутствующих заболеваний и проводимой терапии. Другими словами, имеется много предпосылок для разработки индивидуализированных подходов к терапии таких пациентов [5].
Риск гипогликемий, вероятно, является фактором, в наибольшей степени осложняющим лечение пожилых людей [7]. Гипогликемии особенно опасны и имеют тяжелые последствия для пожилых пациентов, потерявших способность распознавать симптомы, указывающие на их приближение [6, 7]. Проблемы сопутствующих заболеваний в сочетании с риском гипогликемий существенно ограничивают выбор средств терапии для группы пожилых пациентов. В последнее время появляются интересные данные, на основании которых можно предположить, что применение препаратов, повышающих активность инкретинов, может предоставить значительные преимущества пожилым пациентам с СД2 с учетом глюкозозависимого механизма их действия, низкого риска гипогликемий и эффективного улучшения гликемического контроля с минимальным риском побочных эффектов [9]. Препараты этой группы улучшают чувствительность αи β-клеток к глюкозе, повышая и продлевая активность глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), что в свою очередь модулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкагона, поддерживая уровень сахара крови в физиологических пределах без повышения частоты гипогликемий.
Особенности сД2 у пожилых пациентов. Более высокий риск и более тяжелые последствия гипогликемии
Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом терапии сахароснижающими препаратами, которые повышают содержание инсулина независимо от уровня глюкозы крови. К таким препаратам относятся инсулиновые секретагоги, включая производные сульфонилмочевины и глиниды, а также препараты инсулина. Реальная частота гипогликемий часто недооценивается, т. к. многие эпизоды остаются нераспознанными [6]. Известно, что частота гипогликемий достоверно повышается с возрастом, однако ее реальную распространенность в популяции пожилых пациентов оценить еще труднее [6, 7]. Действительно, пожилые люди, не имеющие достаточно знаний о гипогликемии, зачастую неправильно расценивают свое состояние, что приводит к недооценке частоты гипогликемий [7].
Такая ситуация усугубляется наличием у многих пожилых пациентов когнитивных нарушений, дезориентации, которые могут быть ошибочно приняты за гипогликемию [7]. У таких больных прогрессирует связанное с возрастом нарушение способности распознавать наступающие симптомы, соответственно, снижается и способность принимать профилактические или лечебные меры [8]. Последствия гипогликемии у пожилых могут быть значительно более тяжелыми в сравнении с общей популяцией. При этом часто следствием гипогликемий бывают нарушения поведения. Тяжелые эпизоды гипогликемии у таких пациентов могут стать причиной госпитализаций по поводу переломов после падений, связаны с развитием острой почечной недостаточности и тяжелых сердечно-сосудистых катастроф с высокой летальностью. Возраст пациентов был назван достоверным предиктором гипогликемии, требующей медицинской помощи, в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором было показано повышение ее риска на 3 % с каждым дополнительным годом жизни (р < 0,0001) [10].
Данные, полученные в исследованиях VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) и ACCORD по оценке интенсивных и стандартных режимов терапии СД2, обращают особое внимание на необходимость избегать гипогликемии в ходе терапии [11]. В исследовании VADT показано, что тяжелый эпизод гипогликемии значительно повышал риск сердечно-сосудистой смертности в течение 3-месячной терапии. В исследовании ACCORD не было установлено разницы между показателями смертности в группах интенсивной и традиционной терапии. При этом частота тяжелых гипогликемий оказалась связанной с достоверным ростом смертности независимо от интенсивности проводимой терапии [11].
Данные исследования когорты, включившей 16 тыс. пациентов с СД2 из Северной Калифорнии, показали, что у пожилых пациентов наличие в анамнезе 3 тяжелых эпизодов гипогликемии достоверно повышает риск развития деменции [12].
Таким образом, при лечении пожилых пациентов с СД2 всегда необходимо помнить о том, что для них гипогликемии связаны с высоким риском развития тяжелых осложнений.
Высокая распространенность микро- и макрососудистых осложнений и повышенный риск функциональных расстройств, включая когнитивные нарушения, у пожилых пациентов с сД2
СД2 ассоциируется с прогрессирующим развитием микро- и макрососудистых осложнений, распространенность которых повышается с возрастом [4–7], остается основной причиной смертности и снижения ожидаемой продолжительности жизни у пожилых пациентов [3]. Однако кроме традиционных поздних осложнений диабета, которые широко распространены у пожилых пациентов, в этой популяции наблюдается повышение риска развития других не менее тяжелых клинических синдромов, таких как функциональные расстройства, физическая ограниченность, падения, переломы, когнитивные нарушения и депрессии [3]. Функциональные расстройства характеризуются трудностями при выполнении рутинной физической работы, что значительно влияет на результат лечения и качество жизни пациентов [3, 4]. С возрастом пациенты с СД2 имеют более высокий риск развития нарушения когнитивных функций. В исследовании M. Munshi и соавт. [20] показано, что каждый третий пациент с СД2 старше 70 лет страдает нарушением интеллекта. Депрессии также часто сопровождают течение СД2 и могут усиливать проявления когнитивного диссонанса, особенно при неудовлетворительном метаболическом контроле [5, 20].
Гетерогенность диабета. необходимость подбора целей терапии в соответствии с функциональным статусом
Популяция пожилых больных СД2 представляет собой гетерогенную группу по длительности диабета, ожидаемой продолжительности жизни, наличию сопутствующих заболеваний. Цели терапии у них могут значительно различаться, например у пациентов с длительно текущим диабетом и множеством сопутствующих заболеваний в сравнении с больными с недавно развившимся СД2 и имеющими в целом сохранное состояние здоровья [5, 12].
В настоящее время уже доказано, что ранняя интенсивная терапия со строгими целями контроля обеспечивает в дальнейшем т. н. эффект метаболической памяти. Это показано в отчете по 10-летнему наблюдению когорты пациентов после завершения исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). У пожилых пациентов с недавно выявленным СД2 более строгие цели контроля обеспечивали больше преимуществ, в т. ч. и улучшение когнитивной функции [10], а также общего состояния здоровья. При этом для больных с длительным течением диабета рационален более щадящий подход при выборе целей гликемического контроля. В настоящее время Европейское сообщество по контролю пожилых пациентов с диабетом рекомендует гибкие цели терапии – уровень гликированного гемоглобина (HbA1c ) до 8 % с особым акцентом на качестве их жизни, снижением до минимума риска гипогликемий и других побочных эффектов терапии.
Терапия с использованием инкретиновых препаратов у пожилых пациентов с сД2
Инкретины – ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) – являются гормонами короткого действия, секретируемыми в кишечнике в ответ на прием пищи. Они обеспечивают первую фазу инсулиновой секреции и координируют функцию островковых клеток. Особое значение имеет способность инкретинов контролировать секрецию глюкагона α-клетками, а также доказанная в экспериментах возможность подавлять апоптоз и сохранять функцию β-клеток [13].
Терапия, основанная на инкретинах (ингибиторах ДПП-4 и аналогах ГПП-1), обеспечивает глюкозо-чувствительную модуляцию секреции инсулина и глюкагона. Это сводит к минимуму риск развития гипогликемий и поддерживает гликемический контроль в физиологических пределах в отличие от использования производных сульфонилмочевины и глинидов. Такие возможности представляют особый интерес при лечении пожилых пациентов с СД2 [13, 14].
В отличие от агонистов рецепторов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 принимаются перорально. Они усиливают и продлевают действие эндогенных инкретинов в физиологических концентрациях. Терапия ингибиторами ДПП-4 связана с минимальным риском гипогликемий и не вызывает повышения массы тела [13–15]. В отличие от аналогов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 не замедляют скорость опорожнения желудка, не вызывая побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В настоящее время в терапии СД2 применяются следующие ингибиторы ДПП-4: вилдаглиптин (Галвус), ситаглиптин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Еще несколько ингибиторов находится в стадии разработки (алоглиптин, линаглиптин и др.). Вилдаглиптин в настоящее время применяется в 75 странах мира.
Данные по фармакокинетике вилдаглиптина показали, что возраст пациента не влияет на его свойства и параметры выведения из организма [13]. Вилдаглиптин распадается путем гидролиза на фармакологически неактивные метаболиты. Первичным путем выведения являются почки: 85 % введенной дозы выводится с мочой в виде неактивных компонентов [13, 14]. В настоящее время вилдаглиптин не разрешен к применению пациентами со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин, при этом не требуется коррекции дозы, если СКФ выше этого уровня. В настоящее время проводится два крупных клинических исследования с целью оценки долгосрочной безопасности вилдаглиптина для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Препарат не метаболизируется через систему цитохромов (CYP450) и не вступает в лекарственное взаимодействие с препаратами, которые наиболее часто применяются в терапии пожилых пациентов [14]. Кроме того, вилдаглиптин не связывается с белками плазмы крови, что также снижает риск межлекарственного взаимодействия [13].
Клинические данные по применению вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов с сД2
Широкомасштабная программа клинических исследований вилдаглиптина предусматривала оценку терапии пожилых пациентов с СД2. Это позволило провести расширенный анализ в группе больных старше 65 лет (374 человека) и старше 75 лет (1890 человек) Все пациенты исходно имели факторы сердечно-сосудистого риска и многочисленные сопутствующие заболевания, по поводу которых проводилась интенсивная медикаментозная терапия. Подгруппа пожилых пациентов отличалась более низкими значениями HbA1c. глюкозы крови натощак (ГКН) и массой тела в сравнении с более молодыми пациентами. Терапия вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) в течение 24 недель привела к достоверному улучшению гликемического контроля со снижением уровней HbA1c и ГКН как у лиц старше 75 лет (на 1,2 % и 1,5 ммоль/л соответственно), так и у более молодых пациентов (на 0,9 % и 1,1 ммоль/л) [16].
Кроме того, это улучшение углеводного обмена сопровождалось небольшим снижением массы тела (на 0,9 кгу пациентов старше 75 лет и на 0,2 кг у лиц моложе 75 лет).
Терапия хорошо переносилась всеми пациентами и не сопровождалась выраженными побочными явлениями. У пациентов старше 75 лет с легкой степенью почечной недостаточности не отмечено повышения частоты побочных эффектов терапии в сравнении с аналогичной группой больных моложе 75 лет и без нарушения функции почек. В группе пациентов старше 75 лет практически не было подтвержденных эпизодов гипогликемии (0,8 %), как и в группе больных до 75 лет (0 %; см. таблицу ). Полученные данные позволили получить разрешение на применение вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов.
Таблица. Частота гипогликемий на монотерапии вилдаглиптином и в комбинациис другими пероральными сахароснижающими препаратами.
Представленные выше данные были подтверждены в рандомизированных двойных слепых исследованиях, сравнивавших терапию вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) или метформином (1500 мг/сут), проведенную в течение 6 месяцев 335 пациентам с СД2 старше 65 лет, ранее не получавшим лечения [15]. Средний возраст пациентов составлял 71 год (65–93 года), исходный уровень HbA1c – 7,7 %, индекс массы тела – 29,6 кг/м2. Из числа участников исследования 92 % пациентов получали сопутствующую терапию, 50 % – имели легкую степень почечной недостаточности (СКФ-50–80 мл/мин/1,73 м2). Через 6 месяцев лечения терапии уровень HbA1c приблизительно в одинаковой степени снизился на фоне терапии вилдаглиптином (на 0,64 %) и метформином (на 0,75 %). Средние значения HbA1c через 6 месяцев составили 7,1 и 7,0 % на терапии вилдаглиптином и метформином соответственно. Несмотря на улучшение контроля СД2 не было зарегистрировано ни одного эпизода гипогликемии в группе терапии вилдаглиптином и только 2 (1,2 %) эпизода в группе метформина. Лечение вилдаглиптином сопровождалось меньшей частотой нежелательных явлений (44,3 против 50,3 %) и случаев отмены терапии (4,2 против 7,9 %) в сравнении с метформином. В основном случаи отмены терапии были связаны с желудочно-кишечными побочными эффектами (частота диареи составила 3,0 % на вилдаглиптине и 24,3 % на метформине).
Недавно были опубликованы результаты еще одной работы по оценке терапии вилдаглиптином пациентов с СД2 в возрасте старше 75 лет [21]. Результаты этого анализа продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость вилдаглиптина пациентами, возраст которых составлял в среднем 77 лет. Эти больные имели меньшую степень ожирения в сравнении с более молодыми (индекс массы тела – 29,4 и 31,5 кг/м2 соответственно) и более высокую частоту сопутствующих заболеваний (у 30 % в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, у 70 % – почечная недостаточность). Терапия вилдаглиптином обеспечила снижение уровня HbA1c на 0,9 % (исходно 8,3 %) в монотерапии и на 1,1 % (исходно 8,5 %) в комбинации с метформином. Такое улучшение оказалось сравнимым с динамикой гликемии у пациентов моложе 75 лет. Не было зарегистрировано ни одного гипогликемического эпизода. Общая частота нежелательных явлений и частота серьезных нежелательных явлений оказались низкими и сравнимыми в группе пациентов старше и моложе 75 лет.
Данные о минимальном риске гипогликемий среди пожилых пациентов, получавших терапию вилдаглиптином, подтвердились и в другом исследовании, в котором участвовали больные старше 65 лет (144 человека) с небольшой длительностью СД2 (исходный средний уровень HbA1c = 6,7%). В течение двух лет терапии (год наблюдения и год расширенного наблюдения) ни один пациент из группы вилдаглиптина не отметил эпизодов гипогликемии, несмотря на улучшение гликемического контроля в сравнении с плацебо (достоверная разница в уровне HbA1c через 2 года терапии составила 0,5 %) [17].
Еще одно исследование по добавлению вилдаглиптина к терапии инсулином включило 296 пациентов с СД2, треть из которых была старше 65 лет (средний возраст – 71 год) [18]. Длительность заболевания составляла 18 лет, из которых последние 7 лет больные получали инсулин (средняя доза – 66 ЕД/сут, исходный уровень HbA1c = 8,4 %). Через 6 месяцев терапии в группе пожилых пациентов уровень HbA1c снизился на 0,7 % от исходного (р < 0,001 в сравнении с плацебо), причем добавление вилдаглиптина сопровождалось уменьшением частоты гипогликемий в сравнении с плацебо: у 13 % пациентов группы вилдаглиптин + инсулин в сравнении с 26 % из группы плацебо + инсулин [18]. В двойном слепом периоде расширенного наблюдения уровень HbA1c снизился на 0,9 % от исходного после года терапии вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки; рис. 1 ) [19].
Исследование эффективности комбинации вилдаглиптин + метформин в сравнении с комбинацией глимепирид + метформин показало 10-кратное снижение риска гипогликемий в подгруппе из 172 пациентов с СД2 в возрасте 65 лет [19]. Через год наблюдения улучшение гликемического контроля отмечено при обеих вариантах терапии. Но при этом общая частота гипогликемий составила 1,4 % в группе вилдаглиптина против 15,6 % в группе глимепирида. Преимущество вилдаглиптина было подтверждено через год расширенного наблюдения: у пожилых пациентов частота гипогликемий при его применении составила 2,1 против 17,5 % на фоне терапии глимепиридом (р < 0,001; рис. 2 ).
Низкую частоту гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином можно объяснить улучшением контррегуляции секреции инсулина. Опубликованы данные о том, что в условиях гиперинсулинемического гипогликемического клэмпа вилдаглиптин достоверно повышает уровень глюкагона в сравнении с плацебо (на 38 %), улучшая таким образом чувствительность и ответ β-клеток на стимуляцию в состоянии гипогликемии [14].
Заключение
Пожилые пациенты с СД2 наиболее подвержены негативному влиянию гипогликемий. У них значительно снижена способность распознавать наступающую гипогликемию, что приводит к более тяжелым и длительным ее эпизодам с выраженными осложнениями. Исследования с участием пожилых пациентов с СД2 показали, что использование ингибиторов ДПП-4 имеет преимущества в терапии этой когорты больных. Ингибиторы ДПП-4 обеспечивают физиологическое усиление инкретиновой активности, хорошо переносятся и оказывают выраженное сахароснижающее действие. К числу основных положительных свойств ингибиторов ДПП-4 относятся низкая частота гипогликемий и нейтральный эффект на массу тела, что имеет особое значение в терапии пожилых пациентов с СД2. Показана высокая клиническая эффективность терапии вилдаглиптином в популяции больных СД2 старше 75 лет.
Новая возможность достижения цели лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Аметов А.С. Карпова Е.В.
Когда говорят о сахарном диабете 2 типа. ни у кого не вызывает сомнений, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений. Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). К значительным факторам риска развития сосудистых осложнений заболевания также относится изменение показателей липидного спектра и уровня артериального давления. Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений является поддержание показателей уровней глюкозы крови, максимально приближенных к физиологическим без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни больных. В настоящее время, по рекомендациям Американской диабетической ассоциации, основной целью лечения сахарного диабета является снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) до уровня <7%, а Европейской группой политики в области диабета рекомендован еще более жесткий критерий компенсации сахарного диабета – уровень гликированного гемоглобина <6,5%. Однако у большинства пациентов не удается добиться компенсации заболевания [13]. В Российской Федерации 74,8% больных сахарным диабетом 2 типа не достигают целевых значений HbA1c <7% [Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2008] и несмотря на наличие разнообразных групп сахароснижающих препаратов 57,4% пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеют уровень гликозилированного гемоглобина >8% [Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, 2006] (рис. 1). Поэтому ученые во всем мире занимаются поиском новых лекарственных средств для более эффективного управления этим заболеванием.
В последние годы значительно большее внимание со стороны ученых всего мира уделяется изучению роли гормонов желудочно–кишечного тракта – инкретинов в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека.
В настоящее время в научной литературе имеются многочисленные убедительные данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно–кишечного тракта, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП–1) и глюкозо–зависимый–инсулинотропный полипептид или желудочный ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название инкретины. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы, было названо «эффектом инкретина».
Интересно отметить, что «эффект инкретина» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году, и характеризует действие пептидных гормонов, которые секретируются К– и L–клетками кишечника в ответ на прием пищи [4–6]. Известно, что ГИП секретируется энтероэндокринными К–клетками двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки, а продукция ГПП–1 осуществляется преимущественно L–клетками подвздошной кишки и толстого кишечника.
Период полужизни циркулирующего, биологически активного ГПП–1, к сожалению, меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП–1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидил пептидаза 4 (ДПП–4).
В исследованиях было также установлено, что действие ГПП–1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул из b–клеток, содержащих инсулин. ГПП–1 влияет также и на a–клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, контролирует постпрандиальный уровень гликемии [9–12].
Определенный интерес представляют также данные о том, что эффект действия ГПП–1 проявляется путем мощного усиления, подобно «взрыву» секреции инсулина. Однако введение ГПП–1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина [Porksen W. 1998].
Имеются доказательства, что ГПП–1 действует как вещество, резко повышающее чувствительность b–клеток к глюкозе. При достижении максимально близких к нормогликемии показателей у больных сахарным диабетом 2 типа в значительной степени увеличивается риск развития гипогликемий. В этой связи уместно привести высказывание известного американского диабетолога Филлипа Крейера: «Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким» [P.E. Cryer, 1999].
В основном считается, что гипогликемия развивается за счет единственного фактора риска – увеличения уровня инсулина. Это может наблюдаться при слишком большой дозе инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов, слишком низком потреблении глюкозы с пищей, при повышенной утилизации глюкозы тканями (например, при чрезмерной физической нагрузке), а также повышенной чувствительности к инсулину. Следует помнить, что гипогликемия сама по себе вызывает долговременные и серьезные проблемы при развитии тяжелых эпизодов, связанные в первую очередь с нарушением познавательной (когнитивной) функции.
Поэтому чрезвычайно клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП–1 от концентрации глюкозы в крови, конечно, является то, что ГПП–1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (кроме случаев одновременного применения с препаратами сульфонилмочевины, что требует просто снижения дозы последней группы препаратов). Это основано на том, что действие инкретинов на секрецию инсулина и глюкагона напрямую зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, и прекращается при снижении уровня глюкозы менее 3,0 ммоль/л.
Помимо этого, недавно было показано, что ГПП–1 способен ингибировать апоптоз b–клеток. В связи с тем, что нормальное количество b–клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность того, что ГПП–1 может оказаться эффективным при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью b–клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП–1 может быть способным стимулировать образование новых b–клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя к настоящему времени еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека). Таким образом, не исключено, что новые методы терапии, основанные на действии инкретинов, смогут остановить прогрессирующее снижение массы функционирующих b–клеток при развитии дефицита секреции инсулина, что, в свою очередь, существенно замедлит прогрессирование заболевания.
Особый интерес для практической медицины представляют данные, касающиеся изучения секреции ГИП и ГПП–1 при сахарном диабете 2 типа.
Так, в исследовании Toft–Nielsen обнаружили, что уровни ГИП натощак у больных сахарным диабетом 2 типа близки к нормальным значениям. В то же время эти авторы, изучая секрецию ГПП–1 у больных сахарным диабетом 2 типа, выявили существенные нарушения этого энтерогормона при данном заболевании.
При сравнении секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии одинаковой концентрации глюкозы оказалось, что повышение секреции инсулина в ответ на пероральное введение у здоровых лиц достоверно выше, чем при сахарном диабете 2 типа [Nauck, 1986]. Необходимо напомнить, что у здоровых лиц ГПП–1 и ГИП обеспечивают 60–70% общего инсулинового ответа после приема пищи. Однако при сахарном диабете 2 типа эффект инкретина присутствует, но значительно снижен по сравнению со здоровыми людьми [9].
Говоря о нарушении эффекта инкретина при сахарном диабете 2 типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП–1 снижена на 20–30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. В то же время следует отметить, что секреция ГИП не меняется, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на b–клетки поджелудочной железы [7,8].
Причины этих нарушений окончательно не установлены, хотя большинство исследователей склоняется к тому, что нарушение секреции ГПП–1, очевидно, является следствием сахарного диабета 2 типа.
В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое и перспективное направление в лечении сахарного диабета 2 типа, основанное на использовании эффекта инкретина. Поскольку период полужизни ГПП–1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП–4, разрушающего естественные инкретины организма.
Первым ингибитором, который был создан, явился ситаглиптин (Янувия). Его действие основано на подавлении активности ДПП–4 с высокой степенью специфичности и повышении уровня собственного ГПП–1 за счет блокады его разрушения указанным ферментом. Причем ингибирование активности ДПП–4 проявляется достаточно быстро и отмечается уже через 30 минут после перорального применения, а продолжительность действия составляет около 24 часов. Поскольку действие инкретинов является глюкозозависимым, то и действие ситаглиптина (Янувии) является глюкозозависимым, т.е. препарат действует только при повышенном уровне глюкозы крови.
В настоящее время Янувия зарегистрирована в Российской Федерации и рекомендована для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
Эффективность ситаглиптина при его использовании в качестве монотерапии определена в целом ряде работ. В 12–недельном исследовании, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем диабета, отмечалось снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), исходно равного 7,8%, по отношению к плацебо на 0,77% [12]. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительной компенсацией монотерапия Янувией приводила практически к целевым уровням HbA1c.
Помимо этого, эффективность ситаглиптина в комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами была наиболее детально изучена в ряде крупных международных исследований.
Известно, что сахарный диабет 2 типа характеризуется нарушением регуляции гомеостаза глюкозы в системе печень – периферические ткани – β –клетки поджелудочной железы. Основываясь на том, что комбинированная терапия метформином и ситаглиптином способна оказывать положительное влияние на все патофизиологические дефекты развития заболевания, на протяжении 2 лет проводилось исследование по изучению эффективности комбинации метформина и ситаглиптина в качестве терапии первой линии [1].
В данном исследовании пациенты получали комбинацию 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки. Адекватность контроля гликемии оценивалась по изменению уровня HbA1c относительно исходного через 1 и 2 года терапии. В результате через 1 год терапии среднее снижение уровня HbA1c относительно исходного составило 1,8%. При продолжении исследования (n=105; исходный уровень HbA1c в данной группе пациентов – 8,6%) среднее снижение уровня HbA1c к концу 2 года терапии составило 1,7% (рис. 2). Среди пациентов, получавших 100 мг ситаглиптина и 1000 мг метформина в сутки, среднее снижение уровня HbA1c составило 1,4% (n=147 через 1 год и n=96 через 2 года). В то же время необходимо уточнить, что у пациентов, получавших ситаглиптин в монотерапии в дозе 100 мг 1 раз в сутки, среднее снижение уровня HbA1c относительно исходных значений составило 0,8% в конце 1 года (n= 106) и 1,2% в конце 2 года терапии (n=50).
Далее при анализе подгруппы пациентов, имевших исходно высокие значения HbA1c, комбинация 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки продемонстрировала более выраженное снижение средних значений HbA1c относительно исходного уровня, составивших в конце 1 года терапии при исходных значениях HbA1c 10% и более – 3,1%, 9–10% – 2,2%, 8–9% – 1,7% и менее 8% – 1,0%. Через 2 года терапии аналогичный показатель у больных, имевших исходный уровень HbA1c 10% и более, составил 3,3%, 9–10% – 2,5%, 8–9% – 1,6% и менее 8% – 0,9% (рис. 3).
Проведено также рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффективности ситаглиптина (Янувия) в дополнение к метформину и/или препаратам сульфонилмочевины. В нем в течение 24 недель изучалась эффективность и безопасность добавления ситаглиптина у 441 пациента с сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации (HbA1c от 7,5 до 10,5%) к терапии либо комбинацией препарата сульфонилмочевины (глимепирида) и метформина, либо к монотерапии препарата сульфонилмочевины (глимепирида). При анализе работы отмечалось статистически достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (0,9%) при дополнительном назначении с глимепиридом и метформином и на 0,6% при дополнительном назначении с глимепиридом (рис. 4). Однако необходимо отметить, что в данном исследовании общая частота побочных эффектов при применении ситаглиптина была выше по сравнению с группой плацебо, в том числе чаще отмечались случаи развития эпизодов гипогликемии (12,2% в группе приема ситаглиптина по сравнению с 1,8% в группе приема плацебо). Эпизоды гипогликемии развивались при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы препаратов сульфонилмочевины.
Учитывая данные проведенных исследований, необходимо отметить, что терапия ситаглиптином у большинства больных хорошо переносится. В целом частота развития эпизодов гипогликемии была сопоставимой либо существенно ниже по сравнению с контрольными группами. Среди наиболее часто встречающихся побочных эффектов отмечались заложенность носа, сухость во рту, головные боли, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы (по сравнению с плацебо разница в среднем составляет от 0,1 до 1,5%). Следует также отметить, что к преимуществам сахароснижающей терапии ситаглиптином относится нейтральное влияние на массу тела и возможность использования препарата в пероральной форме – в отличие от инсулинотерапии и аналогов ГПП–1 [10].
Назначение ситаглиптина (Янувии) можно рекомендовать следующим пациентам с сахарным диабетом 2 типа:
• пациенты с уровнем HbA1c выше 7% (или гликемии натощак выше 6,1 ммоль/л), получающие метформин или сульфонилмочевину, или комбинацию этих препаратов
• пациенты с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа – в виде монотерапии или стартовой терапии в комбинации с метформином
• пациенты, по возможности. в ранней фазе заболевания, при которой количество β –клеток снижено еще незначительно, с целью защиты β –клеток
• пациенты с проблемами веса:
0 с избыточным весом
0 с нормальным весом, но с значительной прибавкой веса (более 2 кг за первый год) на фоне приема других пероральных сахароснижающих препаратов
• пациенты с более высокой опасностью развития гипогликемии на фоне приема сульфонилмочевины:
0 пациенты, которые нерегулярно питаются,
0 худые; одинокие; пожилые пациенты,
0 водители автотранспорта,
0 пациенты, работающие с механизмами.
Таким образом, есть надежда, что в недалеком будущем мы сможем обеспечить более хороший гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая уровень гликированного гемоглобина, уменьшая суточные колебания глюкозы, снижая риск развития гипогликемий и, наконец, действительно обеспечивая достойное качество жизни больных, реально управляя этим тяжелым и пока неизлечимым заболеванием с помощью ситаглиптина (Янувии), первого представителя новой группы сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП–4.
Литература
1. Qi DS. et al. Two year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycemic control in patients with type 2 diabetes. EASD Abstract August, 2008
2. Arjona Ferreira, J. et al. Triple combination therapy with sitagliptin, metformin, and rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. EASD Poster August, 2008
3. А.С. Аметов. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов, РМЖ, №26, 2006
4. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet. 1964; 41:20–21
5. Creutzfeldt W. The (pre–) history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91
6. Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab. 1964; 1076–1082.
7. Ehses JA, Casilla VR, Doty T, et al. Glucose–dependent insulinotropic polypeptide promotes beta–cell survival via cyclic adenosine monophosphate–mediated caspase–3 inhibition and regulation of p–38 mitigen–activated protein kinase. Endocrinology. 2003;144:4433–4445
8. Toft–Nielsen M–B, Damholt MB, Madsbad S. et al. Determinats of the impaired secretion of glucagon–like peptide–1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723
9. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non–insulin–dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52
10. Романцова Т.И. Ингибитор дипептидилпептидазы– 4–ситаглиптин: новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа. Ожирение и метаболизм, 4(9), 2006
11. Maegawa H. et al. Sitagliptin added to ongoing treatment with pioglitazone study up–to 52 weeks in Japanese patients with T2DM. EASD Poster August, 2008
12. Scott RS et al. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Athens, Greece, September 12–15, 2005
Глюкозометрия
Измерение уровня сахара в крови проводится практически при любом рутинном обследовании с целью исключить гипогликемию (снижение уровня глюкозы в крови) и гипергликемию (повышение уровня глюкозы в крови).
Как определить уровень глюкозы крови
При глюкозометрии первостепенное значение имеет правильное обращение с образцом крови. При отсроченном исследовании уровень сахара в образце крови быстро снижается, поэтому специалисты клиники «Бэст» отдают предпочтение экспресс — диагностике. Имеет значение также минимизация стресса в процессе забора крови, так как возбуждение приводит к ложноположительному повышению содержания глюкозы.
Проводится глюкометром "ACCU-CHEK" с целью наиболее быстрого измерения концентрации сахара в крови животного. По времени анализ занимает 2 минуты, что очень важно в случаях неотложной помощи тяжело больным животным.
В каких случаях возможно снижение сахара в крови (гипогликемия):
- высокая интенсивность обменных процессов в организме карликовых и той пород собак и у новорожденных щенков приводит к значительным колебаниям уровня сахара в крови вплоть до критического снижения в период стресса, при длительном отсутствии аппетита или тяжелых системных заболеваниях;
- при передозировке инсулина или избыточной продукции инсулина опухолевыми клетками (инсулинома);
- в случае печеночной недостаточности из-за нарушения глюконеогенеза;
- при снижении выработки стероидных гормонов надпочечниками (болезнь Адиссона).
Последствия гипогликемии могут быть не менее опасны, чем осложнения от гипергликемии — общая слабость, апатия вплоть до психических нарушений, судорог и комы, поэтому требуется немедленное лечение.
В каких случаях возможно повышение сахара в крови (гипергликемия):
- наиболее распространенная причина гипергликемии в практике ветеринарного врача — это сахарный диабет в результате недостаточной продукции инсулина или резистентности тканей к инсулину;
- повышенное количество глюкокортикоидов в организме при чрезмерной выработке надпочечниками (синдром Кушинга) или в результате приема лекарств;
- при сильном возбуждении или стрессе.
Помимо очевидных симптомов диабета (жажды и увеличения аппетита), повышение уровня сахара в крови запускает шквал вторичных метаболических реакций, связанных с повреждением печени, сердца, хрусталика, нервной системы.
В Новосибирске экспресс — диагностику уровня сахара в крови можно провести в клинике «Бэст» в любое удобное время. Для анализа достаточно капли крови, предпочтительно взятой из периферической вены на ушной раковине. Результат вы можете получить в течение двух минут.
