Международный эндокринологический журнал 1(7) 2007
Вернуться к номеру
Гиперпролактинемия в практике врача-гинеколога
Авторы: Т.Ф. Татарчук, И.Б. Венцковская, О.А. Ефименко; Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев
Версия для печати
Избыточная секреция пролактина — гиперпролактинемия (ГП) — один из наиболее распространенных нейроэндокринных синдромов, который привлекал внимание ученых еще с давних времен. До наших дней дошел афоризм основоположника медицины Гиппократа: «Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращается менструация». Впервые подробное описание галактореи у мужчин приведено еще в Талмуде. Однако стремительное накопление знаний в этой области относится к семидесятым-восьмидесятым годам прошлого столетия. Рядом исследователей было показано, что увеличение выработки пролактина (ПРЛ), которому ранее отводилась только скромная роль в регуляции лактации, является причиной нарушения менструальной и генеративной функции более чем в 25–30 % случаев [2, 3, 5, 6]. Так, именно гиперпролактинемия — одна из частых причин вторичной аменореи, составляющей, по сводным данным, 24–26 % среди всех нарушений менструального цикла и бесплодия [7].
Однако представленные в различных литературных источниках сведения не дают точной информации о частоте гиперпролактинемических состояний в женской популяции в целом, а касаются обычно отдельных выборок пациенток, обращающихся за помощью по поводу бесплодия, аменореи, галактореи и других патологий [3, 5, 10, 12]. Так, в изданной в 1982 г. монографии, посвященной физиологии, фармакологии и клинике гиперпролактинемии, Fluckiger, del Pozo и Werder обобщили материалы 11 работ, касающихся частоты гиперпролактинемии в общей сложности у 1969 женщин с аменореей. Согласно представленным данным, частота гиперпролактинемии составила в среднем 24,2 % и колеблется в различных отдельных исследованиях от 11 до 47 %. Вместе с тем отмечено, что лишь у 55,6 % обследованных с гиперпролактинемией имела место галакторея [2].
По данным Е.М. Вихляевой (2000), при скрининговом обследовании 1400 пациенток, страдающих бесплодием, различная степень гиперпролактинемии была диагностирована у 18,9 % [2]. Аналогичные данные представлены в работах S.C. Yen и R.B. Jaffe (1998), которые считают, что именно гиперпролактинемия ответственна за 30 % случаев аменореи и бесплодия у женщин [5].
Накопленные клинические и экспериментальные данные показали, что нарушение секреции пролактина и связанный с этим симптомокомплекс возникают как при первичном поражении пролактинсекретирующих структур, так и при других эндокринных и неэндокринных заболеваниях, а также при приеме некоторых фармакологических препаратов. Так, среди 120 пациенток, обследованных Рeillon c соавт. (1986) в связи с операцией по поводу пролактиномы, опухоль гипофиза выявлялась на фоне первичной аменореи в 8 % случаев, после стресса — в 2,5 %, после родов — в 10 %, на фоне олигоменореи — в 35 %, после перорального приема контрацептивов — в 60 % случаев [2].
Хотя представленные сведения не дают полного представления об истинной частоте гиперпролактинемии в женской популяции, тем не менее они позволяют ориентироваться в том, среди каких контингентов гинекологических больных необходимо и целесообразно определение концентрации пролактина в плазме периферической крови на начальных этапах обследования по поводу нарушений репродуктивной функции. К настоящему времени наш личный опыт подтверждает необходимость соответствующего обследования пациенток не только с нарушением менструальной и репродуктивной функции, но и с синдромом поликистозных яичников, предменструальным синдромом как в репродуктивном, так и в переходном возрасте, а также пациенток старших возрастных групп с тяжелыми формами климактерического синдрома, особенно при наличии дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) [11, 12].
Впервые синдром персистирующей галактореи был описан почти 150 лет назад как синдром Киари — Фромеля, что сочеталось с аменореей и маточно-яичниковой атрофией вследствие тяжелых родов. В конце 60-х годов прошлого столетия была сформулирована гипотеза о том, что галакторею-аменорею можно рассматривать как необязательный симптом гипоталамо-гипофизарной патологии, наблюдающийся при различных заболеваниях. К этому времени было сформировано представление о чрезвычайной редкости синдрома галактореи-аменореи. В 1961 году в мировой литературе было описано всего 19 случаев этого заболевания. А уже через 11 лет в обзоре их приводится около 200. Это объясняется как совершенствованием методов диагностики, так и ростом заболеваемости, в том числе и за счет ятрогенных форм. На сегодняшний день в Японии гиперпролактинемия наблюдается у каждой 17-й из 1000 женщин, причем у 50 % она гипофизарного происхождения – микро- и макропролактинома, у остальных — симптоматическая вследствие гипотиреоза, синдрома поликистозных яичников, заболеваний печени, почек, приема лекарственных препаратов, вызывающих снижение уровня дофамина (И.И. Дедов, В.И. Дедов).
Пролактин относится к числу наиболее филогенетически древних гормонов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем известно более 100 различных проявлений его биологического эффекта у различных животных (амфибий, рептилий, птиц, млекопитающих). Это был один из первых выделенных гормонов гипофиза (P. Hwang et аl. 1972).
Пролактин представляет собой полипептид, содержащий 198 аминокислотных остатков, и по аминокислотному составу сходен с гормоном роста и плацентарным лактогеном. Для пролактина найден лишь один ген, который, по существующему предположению, и произошел от общего соматотропного предшественника трех гормонов — ПРЛ, соматотропного гормона и плацентарного лактогена (D. Owerbach et al. 1981). Этот ген расположен на 6-й хромосоме — локусе человеческого лейкоцитарного антигена (N. Farid, J.C. Bear, 1981).
Синтез и секреция ПРЛ происходят в лактотрофах аденогипофиза, составляющих 20 % гипофизарных клеток, число которых изменяется с возрастом. Результаты дальнейших исследований позволили уточнить физиологическое и патофизиологическое значение пролактина. Получены данные о пролактинсекретирующей способности клеток плаценты, эндометрия в лютеиновой фазе и миометрия, шишковидной железы, молочных желез, Т-лимфоцитов, эпителиальных клеток тонкого кишечника и раковых клеток легких и почек (A.E. Haney et al. 1984). При различных физиологических и патологических состояниях соотношение биологически активного и иммунореактивного ПРЛ может значительно колебаться. Биологическая активность ПРЛ определяется не только его количеством, но и состоянием рецепторов в органах-мишенях [2, 8, 10, 14, 16]. Известны 4 изоформы пролактина, обладающие различной молекулярной массой (ММ), происхождение которых связано с различными посттрансляционными модификациями полипептидной цепи (H.L. Fideleff et al. 2000):
— «малый» («little») ПРЛ обладает высокой биологической активностью и способностью связываться с рецепторами (ММ 22 000), составляет 50–90 %;
— «большой» («big») ПРЛ с ММ 50 000 составляет 5–25 %;
— «большой-большой» («big-big») ПРЛ с ММ 100 000 составляет 9–21 %;
— гликозилированная форма пролактина с ММ 25 000 обладает более высокой лактогенной активностью и пониженной иммунореактивностью.
Молекулярный полиморфизм пролактина позволяет объяснить наличие симптомов гиперсекреции без повышения его уровня, определяемого методом радиоиммунного анализа. Сохранность репродуктивной функции у некоторых женщин с гиперпролактинемией поддерживается за счет «большого-большого» ПРЛ, обладающего сниженной биологической активностью.
Пролактин находится под непосредственным гипоталамическим контролем, и его физиологическая секреция имеет импульсный характер, значительно повышаясь во время сна, что связано с циркадными биологическими ритмами.
К циркадным относятся среднечастотные биоритмы с периодом 20–28 часов. Циркадный ритм секреции пролактина впервые появляется в препубертатном периоде. Ночью у женщин и мужчин наблюдается пик секреции пролактина, максимум ее достигается через 2–3 часа после засыпания. Установлено, что дневной сон также связан с повышением содержания ПРЛ и при «перевернутых» соотношениях «сон — бодрствование» максимум концентрации достигается через 10–68 минут после засыпания. Таким образом, именно сон, а не время суток является основной детерминантой повышения уровня ПРЛ. Это подтверждается последними исследованиями ученых Калифорнийского университета о влиянии смены часовых поясов («get leg») на ночной пик выработки пролактина, для восстановления которого необходимо от 2 до 3 недель [5]. Этим, по всей вероятности, и объясняется плохое самочувствие после длительных перелетов и быстрой смены часовых поясов. Ночной пик пролактина превышает на 50 % среднюю дневную концентрацию гормона. ПРЛ удерживается на максимуме весь период сна и в первый час бодрствования снижается до базального уровня дневного периода. Возрастных и половых отличий в циркадном ритме секреции ПРЛ не обнаружено, однако с возрастом циркадный ритм у мужчин исчезает, а у женщин не изменяется. Утрата ритма выявляется у детей с гипопитуитаризмом. О тоническом характере секреции свидетельствует тот факт, что у этих детей средние концентрации ПРЛ днем и ночью одинаковы. На ритм выработки пролактина большое влияние оказывают стресс, лактация, гипогликемия, существенное изменение массы тела, прием некоторых психотропных препаратов.
Кроме того, повышение уровня пролактина отмечается при приеме пищи с высоким содержанием белка (особенно в полдень), стрессовых ситуациях, физических нагрузках, в период беременности (с десятикратным увеличением к концу срока гестации), лактации (рис. 1) [2, 8, 10, 13, 15]. В первые сутки после рождения уровень пролактина у новорожденного в несколько раз превышает материнский [15].
#image.jpg
Гипоталамо-гипофизарная система оказывает как тормозящее, так и стимулирующее влияние на секрецию пролактина через нейроэндокринные, ауто- и паракринные механизмы (рис. 2). При этом гипоталамус оказывает в основном ингибирующее действие на уровень ПРЛ, что регулируется постоянным тоническим поступлением пролактинингибирующих пролактин-рилизинг-факторов (ПИФ и ПРФ). ПИФ вырабатываются в области срединного возвышения, секретируются в гипоталамическую портальную систему и по нейронам тубероинфундибулярной системы достигают лактотрофов, снижая секрецию и синтез ПРЛ.
#image.jpg
Основным пролактинингибирующим фактором является дофамин (ДА), который секретируется в тубероинфундибулярной ДА-системе аркуатных ядер [2, 4, 5, 15, 16]. Дофамин является наиболее важной из эндогенных пролактинингибирующих субстанций и составляет 70 % всех ПИФ, секретируемых в гипоталамической системе. Именно ДА непосредственно подавляет экспрессию гена ПРЛ и стимулирует процесс кринофагии, т.е. аутопереработки гранул уже синтезированного гормона [11, 12]. В экспериментальных исследованиях показано, что дофамин является основным, но не единственным ПИФ. Пролактинингибирующей активностью обладает гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Фармакологическое торможение метаболизма ГАМК вследствие ингибирования ГАМК-трансаминазы сопровождается снижением секреции пролактина у здоровых людей (G.A. Gudelsky et al. 1983), но не подавляет секрецию у больных с гиперпролактинемией (M. Salmanoff et al. 1991). Другим веществом, тормозящим выброс ПРЛ, является гонадотропинассоциированный пептид (ГАП) — белковый компонент предшественника гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако в настоящее время физиологическая роль ГАП еще недостаточно изучена.
К пролактин-рилизинговым факторам относятся тиреолиберин (РГ ТТГ) и широко распространенный в ЦНС, гипоталамусе и крови гипофизарной портальной системы вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), стимулирующий эффект которого менее выражен, чем у тиреолиберина, и осуществляется через его антагонистическое действие на подавление синтеза и выделение ДА (рис. 2) [2, 4, 15, 17].
Из других нейропептидов, участвующих в регуляции выделения ПРЛ, показана стимулирующая роль серотонина и ингибирующая — гистамина [10, 12, 15].
Эстрогены, препараты синтетических эстрогенов и эстрогенсодержащие оральные контрацептивы усиливают секрецию ПРЛ в гипофизе в зависимости от дозы и времени приема [2, 4, 9, 12]. Эстрогены также сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующему влиянию других ПРФ, в том числе ГнРГ [4, 13]. Доказано, что длительная гиперэстрогенемия может привести к гиперплазии лактотрофов с последующим формированием гормонально активной опухоли [3, 9, 15].
Прогестерон и его синтетические аналоги не влияют на секрецию пролактина [2, 8–10, 15].
Тестостерон вызывает увеличение секреции ПРЛ, но в значительно меньшей степени, чем эстрогены. Этот эффект связан, по-видимому, с метаболизмом тестостерона в эстрадиол [3, 5, 9, 10]. Выявлено также стимулирующее влияние мелатонина на секрецию ПРЛ [3, 6, 9].
Тиреоидные гормоны снижают реакцию ПРЛ на тиреолиберин на уровне гипофиза. Глюкокортикоиды и дексаметазон подавляют секрецию ПРЛ и его реакцию на тиреолиберин [8, 10, 11].
#image.jpg
Описано более 80 различных биологических функций пролактина [2, 4–6, 13, 15, 16]. Однако основная биологическая роль гормона в организме сводится к регуляции процесса лактации. При обеспечении выработки молока ПРЛ в значительной мере перестраивает метаболические процессы организма для обеспечения энергетических и пластических потребностей лактации, оказывая различные метаболические эффекты (рис. 3):
— снижает плотность костей, непосредственно и опосредованно подавляя стероидогенез в яичниках; ускоряет образование хондроитин сульфата в костях; уменьшает степень кальцификации костей;
— повышает активность β-клеток поджелудочной железы, приводя к снижению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности, следствием которой являются метаболические нарушения;
— участвует в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта; стимулирует кардиальные рецепторы; в повышенных концентрациях вызывает повышение артериального давления; оказывает аритмогенный эффект;
— через рецепторы ПРЛ в печени снижает синтез половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ); способствует феминизации стероидных гормонов;
— в почках посредством воздействия на ПРЛ-зависимые рецепторы способствует задержке воды, потенцируя эффекты антидиуретического гормона, альдостерона; в повышенных концентрациях вызывает задержку азота в организме;
— в надпочечниках повышает синтез андрогенов; стимулирует увеличение в крови концентрации кортикостероидов; способствует повышению дегидроэпиандростерон-сульфата, что вызывает гипертрихоз;
— тормозит функцию щитовидной железы путем нарушения прямой связи между тиреоидными гормонами и обратной связи между тироксином и ТТГ; изменяет активность ферментов клеток щитовидной железы и способствует, следовательно, ее гормонообразующей функции при стрессе; стимулирует секрецию кальцитонина;
— способствует увеличению рецепторов желтого тела в яичниках и уменьшению продукции эстрогенов; поддерживает существование желтых тел и секреции прогестерона; конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов, тормозит их влияние на стероидогенез и уменьшает чувствительность к ним яичников;
— синтезируясь в плаценте, ПРЛ угнетает децидуальный релаксин и моделирует сократительную активность матки в родах;
— участвует в формировании материнского инстинкта; необходим для формирования долгосрочной памяти; участвует в развитии болезни Альцгеймера, эпилепсии, суицидального поведения, продуктивных психозов, галлюцинаций при шизофрении; обладает морфиноподобным действием;
— оказывает иммуномодулирующее действие путем усиления миграции лейкоцитов и активации фибробластов.
Пролактин обладает способностью повышать в клетках содержание ДНК, РНК, активность фосфатаз, снижать содержание аминокислот в крови, ускорять синтез белка, существенно снижать скорость его деградации, сохранять количество гликогена, уменьшать концентрации глюкозы, лимонной кислоты и лактата в крови и некоторых тканях, понижать потребление кислорода. В целом гормон оказывает выраженное адаптивное действие, повышает устойчивость организма к стрессу приблизительно в 3,7 раза [4, 5, 9]. И поэтому, по мнению некоторых ученых [4, 5, 9, 15], гиперпролактинемия — это приспособительная реакция организма на хронический стресс, причиной которого могут быть различные патологические процессы в репродуктивной и эндокринной системе, которые приводят к различным метаболическим и гормональным нарушениям. Такая полифункциональность пролактина объясняется его древним эволюционным развитием, и известный ученый Nikolli предложил назвать ПРЛ версатилином (от versatil — многосторонний). Таким образом, пролактин оказывает прямое или опосредованное метаболическое действие на все виды тканей.
Поэтому даже незначительное повышение уровня ПРЛ в сыворотке крови может быть причиной остеопенических состояний, инсулинорезистентности, гиперандрогении, что неблагоприятно влияет на процессы метаболизма и требует соответствующей терапии, направленной на снижение его концентрации в сыворотке крови [10, 12, 15].
Гиперпролактинемия — повышение содержания ПРЛ в плазме периферической крови — может быть обусловлена физиологическими причинами, фармакологическими воздействиями и рядом патологических состояний нейроэндокринной системы. Физиологическая гиперпролактинемия, как мы уже отметили, наблюдается во время сна, после физических упражнений, при стрессовых ситуациях, в поздней фолликулиновой фазе менструального цикла, на протяжении беременности, в процессе кормления грудью и в перинатальном периоде плода и новорожденного [5, 9, 10].
Патологическая гиперпролактинемия, согласно материалам группы ВОЗ, развивается в результате органических или функциональных нарушений в системе гипоталамус — гипофиз и наблюдается при следующих состояниях:
1. Первичные формы (интракраниальные):
— опухоли гипофиза (макро- и микропролактиномы);
— травматические повреждения ножки гипофиза, любой процесс, нарушающий транспорт ДА по аксонам (объемно-деструктивные и воспалительно-инфильтративные заболевания гипоталамуса (глиома, краниофарингиома, арахноидит, туберкулез и др.); перерыв стебля гипофиза вследствие травмы, опухоли; синдром пустого турецкого седла);
— хроническая внутричерепная гипертензия.
2. Вторичные формы (висцеральные):
— эндокринопатии (первичный гипотиреоз (как следствие пролактинстимулирующего действия тиреолиберина), заболевания надпочечников, болезнь Аддисона, болезнь Иценко — Кушинга, синдром Штейна — Левинталя, акромегалия);
— нейрогенная ГП;
— эктопическая продукция ПРЛ (карцинома бронхов, гипернефроз, рак молочных желез, ХПН, повреждение внутриматочных рецепторов при частых выскабливаниях, травма грудной клетки в области молочных желез).
3. Фармакологическая ГП (при применении некоторых лекарственных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, антигипертензивные средства, высокие дозы эстрогенов и др.).
4. Идиопатическая (функциональная) ГП [2, 4, 5, 10, 15, 16].
Клиническая характеристика синдрома гиперпролактинемии довольно разнообразна. При идиопатической ГП доминируют вегетативные расстройства, симптомы нейроциркуляторной дистонии (головная боль, головокружение, снижение остроты зрения, сужение полей зрения на белые и цветные метки). При ГП, связанной с опухолью гипофиза, преобладают жалобы на нарушение репродуктивной функции и галакторею. Существует гипотеза, что бесплодие при гиперпролактинемии — часть компенсаторной реакции, результатом которой является перестройка организма на самосохранение и блок репродуктивной системы с целью сохранения энергии и предотвращения рождения неполноценного потомства [5, 9].
Выявлена прямая коррелятивная зависимость между тяжестью нарушения менструального цикла и выраженностью гиперпролактинемии [12, 13]. Напротив, между уровнем ПРЛ и содержанием гонадотропинов и эстрадиола установлена отрицательная коррелятивная зависимость с высокой значимостью (рис. 4).
Как правило, гиперпролактинемические состояния сопровождаются недостаточностью лютеиновой фазы с последующей стойкой ановуляцией, олигоменореей, аменореей, галактореей, себореей, гирсутным синдромом, вирилизацией, снижением либидо и рядом метаболических нарушений.
Согласно современным классификациям, наиболее часто в гинекологической практике встречается синдром галактореи-аменореи (гиперпролактинемический гипогонадизм), который подразделяется на идиопатическую, симптоматическую и смешанную формы заболевания. Практически для всех форм галактореи-аменореи характерными являются увеличение секреции пролактина, галакторея и аменорея или гипоменструальный синдром. Симптоматическая ГП наиболее часто сочетается с первичным гипотиреозом и характеризуется преждевременным половым созреванием, галактореей, менометроррагией (синдром Ван Вика — Росса — Генесса). Гиперпролактинемия довольно часто сочетается с синдромом поликистозных яичников и проявляется нарушением менструального цикла и репродуктивной функции, гирсутизмом, хронической ановуляцией и бесплодием. Все вышеизложенное позволяет нам высказать мнение о едином патогенезе и тесной взаимосвязи эндокринных нарушений при патологической секреции гипофизарных гормонов, что приводит к серьезным нарушениями в репродуктивной системе и требует комплексного гормонального обследования и соответствующей коррекции гормонального гомеостаза.
Патологическое повышение уровня пролактина играет особую роль в патогенезе развития доброкачественных дисгормональных заболеваний молочных желез (мастопатий) [3, 4, 12]. Часто имеет место не постоянное, а так называемое латентное, скрытое повышение уровня пролактина, которое происходит обычно в ночное время или кратковременно, в связи с чем не может фиксироваться при стандартном гормональном обследовании. Такие нерегулярные всплески секрекции гормона часто вызывают в молочных железах нагрубание, отек (мастодиния), болезненность (масталгия). Таким образом, повышенная секреция пролактина является хроническим стимулятором молочных желез, фактором, обусловливающим болезненные проявления. Кроме того, нарушения менструальной функции, которые часто индуцируются гиперпролактинемией, способствуют патологическому стероидогенезу в яичниках, что также неблагоприятно отражается на морфофункциональном состоянии молочных желез.
В последние годы большая роль в патогенезе предменструального синдрома также отводится повышению уровня пролактина [2, 10, 12]. Впервые предположение о его роли в механизмах развития этой патологии высказал T. Horrobin (1971), опираясь на то, что пролактин, помимо своего основного действия на органы-мишени (в первую очередь на маммогенез, лактогенез и галактопоэз), имеет филогенетически более древние функции регуляции водно-электролитногоо баланса. Существует мнение (M. Oettel, 1999), согласно которому пролактин, как модулятор действия других гормонов и биологически активных веществ, потенцирует натрийретенционное действие альдостерона и антидиуретический эффект вазопрессина [10], способствуя задержке жидкости в организме.
Диагностика различных форм гиперпролактинемии основывается на определении уровня пролактина в сыворотке крови. Нормальный уровень ПРЛ у здоровых женщин составляет 240–300 мМЕ/л. Пролактинемия выше 200 мкг/л (2000 мМЕ/л) достаточно часто указывает на наличие пролактиномы. При значениях концентрации ПРЛ 150 мкг/л и выше рекомендуется динамическое ее определение.
Для установления истинной частоты ГП необходимо 3-кратное измерение уровня гормона ввиду стрессзависимого характера его продукции!
Повторное определение уровня пролактина 100 мкг/л и более при нормальной картине турецкого седла является диагностическим признаком микропролактиномы [3, 9, 15, 16]. Необходимо помнить, что длительно (более 10 лет) существующая гиперпролактинемия является фактором риска возникновения аденомы гипофиза даже при отсутствии клинических и рентгенологических признаков.
Кроме определения уровня сывороточного пролактина для диагностики и дальнейшего успешного лечения ГП необходимо произвести ряд дополнительных исследований, а именно:
— уточнение состояния турецкого седла (краниография, компьютерная томография, политомография турецкого седла, каротидная ангиография и др.);
— исключение симптоматических форм ГП (гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, почечно-печеночная недостаточность и др.);
— осмотр глазного дна и цветную периметрию (обязательно при подозрении на макропролактиному);
— определение уровня гипофизарных гонадотропных гормонов, гормонов коры надпочечников, инсулина, половых стероидов и др.;
— диагностические пробы (с тиреолиберином, метоклопрамидом, парлоделом) — при опухоли гипофиза изменение концентрации ПРЛ не происходит;
— исследование функции щитовидной железы;
— УЗИ молочных желез.
Коррекция проявлений как латентной, так и выраженной гиперпролактинемии должна основываться на подавлении секреции гормона.
Еще в 1971 году было установлено, что бромкриптин, используемый для лечения болезни Паркинсона, существенно подавляет секрецию пролактина, и с этого момента началась золотая эра в лечении гиперпролактинемии.
Различают агонисты трех поколений (В.А. Олейник, Е.В. Эпштейн, 1996). Первое поколение — эргот и его производные (бромкриптин, парлодел, лизурид, перголид, линесил). Второе поколение — неэрготсодержащие дофаминомиметики — квинаголид (норпролак). Третье поколение — дофаминергический дериват эрголина — каберголин (достинекс).
Следует отметить, что медикаментозная терапия на сегодняшний день является методом выбора не только при симптоматической ГП, но и при пролактиномах гипофиза. При этом эффективность комплексной поэтапной терапии ГП составляет 79,7 %. Показания к хирургическому лечению по современным существующим подходам все более сужаются, так как процент рецидивов ГП после операции остается достаточно высоким (43–45 %) [3, 5, 12, 16]. К оперативному вмешательству прибегают при апоплексии гипофиза, супра- и интраселлярных аденомах, вызывающих сдавление соседних органов.
Что касается лечения гинекологической патологии при дисгормональных заболеваниях молочных желез, немаловажное значение имеет и риск индукции опухолевых процессов в молочных железах у пациенток с отягощенной онкологической наследственностью, что часто не позволяет проводить гормональную терапию продолжительное время, необходимое для достижения полного клинического эффекта [9, 10, 13, 14].
В этой клинической ситуации представляется перспективным применение фитопрепаратов, полученных из растительного сырья, обладающих таким же влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему, как дофаминомиметик. Одним из наиболее эффективных средств лечения мастодинии, предменструального синдрома, ДЗМЖ, равно как и других вышеупомянутых состояний, сопровождающихся гиперпролактинемией, является фитотерапевтический препарат Мастодинон (Бионорика АГ, Германия), основной действующий компонент которого — прутняк (Agnus castus). Упомининие о клиническом использовании прутняка относится к IV веку до н.э. Гиппократ использовал его для лечения воспалительных и других заболеваний матки. На протяжении многих веков его применяли и для снятия полового возбуждения (отсюда, возможно, появилось название «монаший перец»), для уменьшения лактации, лечения аменореи. Препарат Мастодинон обладает дофаминергическим действием на лактотрофные клетки гипофиза, подавляет патологическую секрецию пролактина (спонтанную и индуцированную), оказывает нормализующее действие при нарушениях менструальной функции, ановуляции, бесплодии. Таким образом, Мастодинон действует не только непосредственно на обменные процессы в молочных железах, но и опосредованно — через гормональную регуляцию яичникового стероидогенеза [1, 3, 10].
В нашей клинике накоплен опыт применения Мастодинона как в комплексной терапии различной гинекологической патологии при наличии сопутствующих ДЗМЖ, так и при лечении климактерических нарушений с целью профилактики масталгии и мастодинии при применении заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Мастодиния как наиболее распространенное предусмотренное побочное действие ЗГТ отмечается уже в первом менструальном цикле и достигает наибольшей выраженности во втором, а в третьем цикле даже без дополнительного лечения наблюдается некоторая тенденция к ее уменьшению.
Рекомендуемая доза Мастодинона — по 30 капель или 1-й таблетке 2 раза в сутки (утром и вечером) за 30 минут до еды в течение 2–3 месяцев — приводит к значительному уменьшению нагрубания и болезненности молочных желез.
Так, в результате проведенных нами исследований [11] при применении комплексного метода лечения климактерического синдрома с назначением препарата Мастодинон на фоне ЗГТ в течение 3 месяцев не было выявлено значительного увеличения среднего рангового индекса боли согласно Мак-Гилловскому опроснику [7], повышение которого имело место в группе женщин, принимавших только ЗГТ (рис. 5), до 23,3 ± 4,1 балла против 2,8 ± 0,8 балла до лечения (р
#image.jpg
При анализе среднего числа избранных дескрипторов (рис. 6) у женщин, принимавших только ЗГТ, также отмечено достоверное увеличение данного показателя по сравнению с соответствующим до лечения, чего не наблюдалось при назначении ЗГТ совместно с препаратом Мастодинон.
Нормализация обмена активных нейрометаболитов, в частности дофамина, является важной составляющей терапии нейроэндокринных нарушений и при предменструальном синдроме. Компоненты фитоэкстрактов (Agnus castus) посредством связывания с D2-рецепторами, расположенными на лактотрофах гипофиза, подавляют выработку пролактина, что обусловливает нормализацию многих пролактинопосредованных проявлений ПМС. Положительное влияние экстрактов лекарственных растений, входящих в состав препарата Мастодинон, на различные звенья патогенеза вегетососудистых и психопатологических нарушений при ПМС оправдывает целесообразность его включения в комплексную терапию последнего, о чем свидетельствуют достоверное снижение общего индекса Муса и более быстрый темп редукции патологической симптоматики (рис. 7) в группе принимавших препарат на фоне базисной терапии [12].
#image.jpg
Что же касается регресса циклической масталгии в структуре кризовых форм ПМС, то при назначении Мастодинона на фоне базисной терапии (ІІ группа) в течение 3 месяцев отмечается уменьшение боли на 52 % согласно визуальной аналоговой шкале (рис. 8).
#image.jpg
Также имела место положительная сонографическая динамика состояния молочных желез на фоне проводимой терапии. При этом нами учитывались 2 основных ультразвуковых показателя: уменьшение среднего диаметра больших кист (5–10 мм и более) и уменьшение общего количества мелких кист (до 5 мм). К концу лечения достоверно снизилось количество мелких кист (рис. 9) и отмечена тенденция к уменьшению среднего диаметра больших кист в группе пациенток, принимавших Мастодинон (рис. 10).
#image.jpg
#image.jpg
Таким образом:
— гиперпролактинемия является как причиной, так и одной из составляющих звеньев целого ряда патологических состояний, что требует адекватного обследования пациенток и своевременного принятия решения о назначении препаратов, обладающих дофаминергическим действием;
— при выраженной гиперпролактинемии, на фоне микроаденомы гипофиза или же сопровождающейся стойкой ановуляцией, бесплодием, выраженными нарушениями менструального цикла, требуется применение препаратов более интенсивного действия (бромкриптин, достинекс);
— в комплексе лечения кризовых форм предменструального синдрома (особенно в позднем репродуктивном и переходном возрасте), ДЗМЖ, остеопенических состояний, инсулинорезистентности, диэнцефального пубертатного синдрома, сопровождающихся незначительной гиперпролактинемией, патогенетически обоснованно включение фитопрепаратов, содержащих Аgnus Сastus (Мастодинон, Бионорика АГ, Германия) и обладающих дофаминергическим действием.
Список литературы / References
1. Бурдина Л.М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции мастодиноном // Лечащий врач. — 1999. — № 8. — С. 11-12.
2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. — М. МИА, 2000. — 765 с.
3. Гилязутдинов И.А. Гилязутдинова З.Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве. — М. МЕДпресс-информ, 2006. — 415 с.
4. Дисгормональні гіперплазії молочних залоз (мастопатії): комплексна терапія з використанням системної ензимотерапії: Методичні рекомендації / В.І. Тарутінов, Н.В. Рось та ін. — К. 2001. — С. 16-19.
5. Йен С.С.К. Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология. — М. Медицина, 1998. — Т. 1. — 701 с.
6. Кеттайл В.М. Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. — СПб. Невский Диалект, 2001. — 335 с.
7. Кузьменко В.В. Фокин В.А. Психологические методы количественной оценки боли // Советская медицина. — 1986. — № 10. — С. 44-48.
8. Манухин И.Б. Тумилович Л.Г. Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М. МИА, 2001. — 247 с.
9. Серов В.Н. Прилепская В.Н. Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. — М. МЕДпресс-информ, 2006. — 520 с.
10. Сметник В.П. Кулаков В.И. Руководство по климактерию. — М. 2001. — С. 265-284.
11. Татарчук Т.Ф. Косей Н.В. Ефименко О.А. Опыт применения Мастодинона Н для профилактики мастодинии при применении ЗГТ // Здоровье женщины. — 2001. — № 3(7). — С. 5-8.
12. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1 / Под ред. Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольского. — К. Заповіт, 2003. — 303 с.
13. Breckwoldt M. et al. A new treatment option for hyperprolactinaemic disorders // XI Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embriology. — June 30, 1995. — Hamburg. — 24 s.
14. Eskin B.A. Asbell S.O. Lori Jardines. Breast disease for primary care PHYSYCYANS 1999, Parthenon Publishing Group: 172.
15. Fluckiger E. Del Pozo E. von Werden K. Prolactin: physiology, clinical findings. — Berlin: Springer-Verlag, 1982. — P. 224-249.
16. Russo J. Russo I.H. The progress in the management of the menopause / Ed. B.G. Wren. — The Parthenon Publish. 1996. — P. 184-193.
17. Wren Barry G. Progress in the Management of the Menopause. — Parthenon Publishing Group, 1997. — P. 475.
Гиперпролактинемия без опухоли гипофиза: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациентов
Иловайская И.А.
Пролактин (ПРЛ) является полипептидным гормоном, секретирующимся в лактотрофах передней доли гипофиза. Этот гормон был выделен в 1970 г. [1], что позволило определить причину синдрома галактореи – аменореи, идентифицировать гиперпролактинемию (ГПЛ) как самостоятельное заболевание и отличить ПРЛ-секретирующие опухоли гипофиза от гормонально-неактивных новообразований хиазмально-селлярной области. У здоровых лиц основное действие ПРЛ оказывает на репродуктивную функцию, индуцирует и поддерживает лактацию у женщин после родов, а также участвует в формировании плода.
Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы и нейропептиды (дофамин, γ-аминомасляная кислота, серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон, опиаты и др.), а также гормоны периферических эндокринных желез (эстрогены, тиреоидные гормоны) [2]. Главным физиологическим фактором, регулирующим секрецию ПРЛ, является дофамин, который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте и оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию ПРЛ, а также пролиферацию лактотрофов. Секреция ПРЛ контролируется по принципу «короткой» петли обратной связи, т. е. уровень гипофизарного ПРЛ регулирует секрецию дофамина в гипоталамусе. У человека секреция ПРЛ имеет пульсирующий характер без циркадного ритма: значительное повышение уровня ПРЛ отмечается через 60–90 мин после засыпания, сохраняется в течение сна, не связано с определенной стадией сна и происходит независимо от того, когда спит человек – днем или ночью. После пробуждения концентрация ПРЛ в плазме резко уменьшается, после ночного сна достигает наименьших значений в поздние утренние часы.
Среди женщин в возрасте 25–34 лет регистрируемая заболеваемость ГПЛ составляет 24 случая на 100 тыс. человек в год, и примерно половина из этих случаев приходится на долю пролактином [3, 4]. Таким образом, значительная доля случаев ГПЛ ассоциирована не с наличием пролактиномы, а с другими причинами.
Классификация синдрома ГПЛ по этиологическому принципу представлена в таблице 1. ГПЛ может сопровождать различные гипоталамо-гипофизарные заболевания, другие эндокринопатии, соматогенные и нервно-психические нарушения [5–7]. Поэтому дифференциальная диагностика причин ГПЛ является важным этапом оценки состояния больного.
Независимо от этиологии ГПЛ может сопровождаться гипогонадизмом, бесплодием, галактореей, снижением сексуальной активности или протекать бессимптомно [5, 8, 9].
Показаниями к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови являются: бесплодие, галакторея у женщин и мужчин; нарушение менструальной функции у женщин; снижение либидо, потенции у мужчин; гинекомастия у мужчин; задержка полового развития у девочек и мальчиков; любое образование в гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии.
Согласно международным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ГПЛ, для установления диагноза ГПЛ достаточно однократно определить уровень ПРЛ в сыворотке крови, с позиций доказательной медицины динамическое тестирование содержания ПРЛ для диагностики ГПЛ считается нецелесообразным [7]. Однако уровень ПРЛ выше нормы подтверждает диагноз при условии, что венепункция произведена без излишнего стресса для пациента и с учетом всех возможных физиологических влияний на секрецию ПРЛ. К ним относятся: медицинские манипуляции, физические упражнения, гипогликемия, стресс (в т. ч. от венепункции), беременность, раздражение соска молочной железы, половой акт, прием белковой пищи, курение. Поэтому если выявлено некоторое повышение уровня ПРЛ и нет уверенности в том, что все условия забора крови были соблюдены, возможно повторное проведение теста [6]. Уровень ПРЛ при наличии физиологических влияний обычно не превышает у женщин 1000–1200 мкЕд/мл (при верхней границе референсных значений до 540 мкЕд/мл).
Для минимизации различных влияний на концентрацию ПРЛ забор крови для исследования рекомендуется проводить утром, натощак, у женщин с сохранным менструальным циклом – не позднее 7-го дня цикла и т. д. [5]. При наличии сомнений анализ можно повторить в другой день с 15–20-минутным интервалом для исключения пульсаторных колебаний уровня ПРЛ [10].
Важным аспектом диагностики патологической ГПЛ является исключение феномена макропролактинемии [11]. В настоящее время известны различные изоформы циркулирующего ПРЛ: «малый» (низкомолекулярный, мономерный, биоактивный) ПРЛ с молекулярной массой (ММ) около 23 кДа; гликозилированный ПРЛ с ММ 25 кДа; «большой» ПРЛ с ММ около 50 кДа, возможно, состоящий из димерной и/или тримерной форм; «большой-большой» (высокомолекулярный) ПРЛ (ММ около 100 кДа), который представляет собой либо тетрамер «малого» ПРЛ, либо «малый» ПРЛ, связанный с иммуноглобулином класса G [12]. Основные биологические эффекты ПРЛ связывают с активностью именно мономерной низкомолекулярной изоформы; высокомолекулярные изоформы имеют более низкое сродство к рецепторам и обладают незначительной биологической активностью [13]. У большинства лиц в общей популяции (до 80–85%) в сыворотке крови преобладает мономерная низкомолекулярная, биологически активная фракция ПРЛ, которая составляет от 60 до 95% от всего циркулирующего ПРЛ [14, 15]. В таких случаях существует четкая корреляция между уровнем ПРЛ и биологической активностью сыворотки крови, при этом повышение уровня ПРЛ отражает избыточные биологические эффекты ПРЛ. Однако у некоторых людей (до 10–20%) преобладающей является высокомолекулярная, биологически неактивная фракция ПРЛ. В таких случаях уровень мономерного ПРЛ может быть нормальным, но общее содержание ПРЛ будет повышенным (за счет макропролактина) и не отразит биологическую активность сыворотки крови. Клинически это проявляется отсутствием симптомов ГПЛ у женщин или мужчин со стойким повышением уровня ПРЛ (до 3000–3500 мкЕд/мл) [13–15].
Выявить феномен макропролактинемии можно при помощи метода гель-фильтрации с полиэтиленгликолем [11, 15]. По поводу обязательности определения уровня макропролактина пока нет единого мнения экспертов. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению ГПЛ, макропролактин советуют определять лицам с бессимптомным повышением уровня ПРЛ [7]. Однако ряд авторов считает, что исключение макропролактинемии должно проводиться всем пациентам с диагностированной ГПЛ [16]. Действительно, встречались случаи сочетания феномена макропролактинемии с бесплодием неэндокринного генеза или с гормонально неактивными микроаденомами гипофиза [14–16]. Чтобы избежать лишних диагностических процедур и неоправданного лечения, мы обычно проводим исследование макропролактина у всех пациентов с ГПЛ. Если мономерный ПРЛ является преобладающей фракцией и отмечается повышение его уровня в сыворотке крови, то используются стандартные методы диагностики и лечения ГПЛ. Если макропролактин является преобладающей фракцией и уровень мономерного ПРЛ не повышен, то коррекция уровня ПРЛ не проводится, в случае репродуктивной дисфункции осуществляется поиск других причин заболевания. Если макропролактин является преобладающей фракцией, и при этом отмечается повышение уровня мономерного ПРЛ, то проводится стандартный поиск причин ГПЛ, но в дальнейшем при назначении лечения определяется уровень не общего, а только мономерного ПРЛ.
При выявлении нефизиологической ГПЛ (т. е. уровня повышения биоактивного ПРЛ) настоятельно рекомендуется исключить медикаментозные причины, почечную недостаточность, гипотиреоз, опухоли хиазмально-селлярной области [6, 7].
ГПЛ – частый побочный эффект при приеме различных типичных и атипичных нейролептиков, а также ряда других препаратов, влияющих на активность секреции и/или действия дофамина (табл. 2) [17, 18]. Поэтому для исключения медикаментозно-индуцированной ГПЛ необходимо тщательно собирать анамнез пациента. выяснять, какие препараты он принимает в настоящее время [6, 7].
Если больному необходимо назначение соответствующих препаратов, рекомендуется уточнить состояние менструальной функции у женщин и сексуальной активности у мужчин (чтобы не пропустить симптомы гипогонадизма) и – при необходимости – исследовать уровень ПРЛ, чтобы исключить конкурирующие причины ГПЛ [18–20]. После назначения типичных антипсихотиков, рисперидона, замещенных бензамидов (сульпирид, амисульприд) и по клиническим показаниям необходимо регулярно (1 раз в 3–6 мес.) контролировать уровень ПРЛ в крови. Необходимо учитывать, что медикаментозно-индуцированный уровень ПРЛ обычно не превышает 5000 мкЕд/мл (300 нг/мл). Если появились симптомы ГПЛ (аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, снижение уровня периферических половых стероидов и т. д.), целесообразно психиатру и эндокринологу совместно рассмотреть вопрос о смене антипсихотика или назначении дофаминомиметиков (каберголина) [19, 20].
Подходы к терапии нейролептической ГПЛ до конца не изучены. Были опасения, что присоединение агонистов дофаминовых рецепторов к лечению основного заболевания может вызвать ухудшение психического состояния пациентов. Однако в различных исследованиях было показано, что терапия ГПЛ каберголином является эффективной и безопасной у пациентов, страдающих психическими расстройствами [20–22]. Несмотря на то, что у 1/3 пациентов уровень ПРЛ не снижается на фоне лечения, состояние пациентов с психическими расстройствами было стабильным и сопровождалось значимым улучшением репродуктивной и сексуальной функций. Частота обострений психического расстройства не отличалась в группах пациентов, принимавших и не принимавших каберголин [21, 22].
Частота ГПЛ при манифестном гипотиреозе составляет 21–35% случаев, при субклиническом – 8–22%. При этом на фоне назначения адекватных доз тиреоидных гормонов отмечается достижение не только эутиреоза, но и нормопролактинемии [23, 24].
Поэтому при выявлении ГПЛ одним из первых обязательных тестов является определение концентраций свободного тироксина и тиреотропного гормона (ТТГ). При подтверждении гипотиреоза необходимо решать вопрос о дальнейшем лечении ГПЛ только после нормализации уровня ТТГ. Длительный декомпенсированный гипотиреоз может сопровождаться развитием вторичной гиперплазии тиреотрофов, которая мимикрирует под опухоль гипофиза. Поэтому гипотиреоз надо исключать даже в тех случаях, когда нарушен диагностический алгоритм и после выявления ГПЛ сразу выполнена МРТ головного мозга.
Умеренная ГПЛ, которую могут иметь некоторые пациенты с почечной недостаточностью, объясняют в первую очередь нарушением клиренса ПРЛ [25].
После исключения приема ПРЛ-стимулирующих препаратов, гипотиреоза и хронической почечной недостаточности целесообразно выполнить МРТ головного мозга. Целью визуализации гипофиза является выявление не только пролактиномы, но и объемного образования в хиазмально-селлярной области без ПРЛ-секретирующей активности, выходящего за пределы турецкого седла и сдавившего ножку гипофиза [6, 7]. Такая дифференциальная диагностика является принципиально важной для дальнейшей тактики лечения.
Хотя по уровню ПРЛ нельзя с уверенностью судить о генезе ГПЛ, тем не менее известно, что концентрации ПРЛ в сыворотке крови свыше 5000 мкЕд/мл более характерны для макропролактином, от 2000 до 5000 мкЕд/мл – для микропролактином, содержание ПРЛ менее 5000 мкЕд/мл – для всех остальных причин ГПЛ [5–7]. Самые высокие концентрации ПРЛ в сыворотке крови наблюдаются у больных с макропролактиномами размерами более 3 см. У пациентов с гормонально-неактивными макроаденомами гипофиза из-за снижения уровня дофамина вследствие дисфункции гипофизарной ножки также может развиваться ГПЛ, однако показатели уровня ПРЛ в большинстве случаев не превышают 2000 мЕд/л [26, 27]. Уровень ПРЛ в таких случаях является дифференциально-диагностическим маркером, отличающим ПРЛ-секретирующую опухоль от гормонально-неактивной опухоли. Однако в ряде случаев, при очень высоких концентрациях ПРЛ в сыворотке крови (более 100 000 мЕд/л) в результате особенностей иммунорадиометрического исследования можно получить ложно заниженные значения концентрации ПРЛ – так называемый «хук-эффект» или «эффект высоких концентраций». Для того чтобы исключить потенциальный «хук-эффект», строго рекомендуется проводить исследование уровня ПРЛ с разведением сыворотки 1:100 у пациентов, имеющих макроаденому гипофиза размерами более 2,5 см и нормальный или умеренно повышенный уровень ПРЛ [5–7]. Если опухоль является пролактиномой и подтвердится значительное повышение уровня ПРЛ, то первой линией лечения является медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов. Если опухоль гормонально-неактивная, выбор будет сделан между динамическим наблюдением и нейрохирургическим вмешательством.
В литературе есть сообщения о крайне редких причинах ГПЛ, не связанной с пролактиномой, среди них – описание 2-х случаев эктопической секреции ПРЛ опухолью [29, 30]. У пациенток была диагностирована выраженная ГПЛ (более 900 нг/мл при верхней границе нормы до 25 нг/мл) без изменений в области турецкого седла, отмечалась резистентность к высоким дозам каберголина. При обследовании по поводу других причин были выявлены опухоли: в одном случае – периваскулярная опухоль из эпителиоидных клеток с локализацией в области брюшной полости, в другом – тератома с локализацией в яичнике. После удаления новообразования наблюдалась нормализация уровня ПРЛ, при этом иммуногистохимическое исследование подтвердило синтез и секрецию ПРЛ в клетках этих опухолей.
Другой редкой причиной ГПЛ является наследственная деактивирующая мутация рецепторов к ПРЛ, которая приводит к потере чувствительности к гормону. Эта мутация была совсем недавно выявлена у 5 членов одного семейства – 2 мужчин и 3 женщин [31]. При этом отмечалось повышение уровня биоактивного мономерного ПРЛ до 100–180 нг/мл (при верхней границе нормы до 25 нг/мл) при интактном состоянии области турецкого седла. Клинической симптоматики у мужчин не было, у всех женщин была олигоменорея, из них у 1 была сохранная фертильность, а у 2 – бесплодие. В данном случае ГПЛ являлась компенсаторной реакцией в ответ на снижение чувствительности рецепторов к ПРЛ, однако клиническая симптоматика не отличалась от «классических» проявлений ГПЛ у женщин. Это открытие позволило определить еще одну причину неопухолевой ГПЛ и понять важность ПРЛ в становлении менструальной и репродуктивной функции у женщин.
Применение агонистов дофаминовых рецепторов является методом выбора лечения ГПЛ как опухолевого, так и неопухолевого генеза [5–7, 10, 28]. Препаратом выбора среди агонистов дофаминовых рецепторов является каберголин – препарат эрголинового ряда, обладающий длительным действием [6, 7]. Многолетний опыт использования каберголина позволяет с уверенностью сказать, что препарат обладает высокой эффективностью и безопасностью при терапии различных видов ГПЛ, в т. ч. при отсутствии пролактиномы [5–7, 28]. Каберголин не обладает абортивным или тератогенным действием, в ходе различных исследований не было получено данных о неблагоприятном воздействии каберголина на плод и/или течение беременности, возникшей на фоне применения данного препарата [6, 7, 28]. После беременности, индуцированной на фоне приема каберголина, нет противопоказаний для грудного вскармливания.
Таким образом, пролактинома является не единственной причиной повышения уровня ПРЛ, а дифференциальная диагностика гиперпролактинемических состояний – сложная творческая задача. Создание группой международных экспертов клинических рекомендаций по диагностике и лечению ГПЛ с учетом постулатов доказательной медицины подчеркивает важность этой проблемы [6, 7, 13]. Диагностика ГПЛ требует определения содержания ПРЛ и его молекулярных фракций, тщательного изучения анамнеза, исключения различных соматических, эндокринных и нейроэндокринных нарушений. Современные лекарственные средства с длительным и селективным действием (такие как каберголин) позволяют достичь нормализации уровня ПРЛ и добиться восстановления репродуктивной функции у подавляющего большинства пациентов с патологической ГПЛ.
Литература
1. Frantz A.G. Kleinberg D.L. Prolactin: evidence that it is separate, from growth hormone in human blood // Science. 1970. Vol. 13. № 170 (3959). P. 745–747.
2. Иловайская И.А. Марова Е.И. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции // Акушерство и гинекология. 2000. № 5. С. 42–45.
3. Daly A.F. Rixhon M. Adam C. Dempegioti A. et al. High prevalence of pituitary adenomas: a crosssectional study in the province of Liege, Belgium // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. P. 4769–4775.
4. Fernandez A. Karavitaki N. Wass J.A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK) // Clin Endocrinol (Oxf). 2010. Vol. 72. P. 377–382.
5. Дедов И.И. Мельниченко Г.А. Романцова Т.И. Классификация, патогенез, клиника синдрома гиперпролактинемии // Синдром гиперпролактинемии. М. – Тверь: ООО «Триада», 2004. С. 121–185.
6. Мельниченко Г.А. Дзеранова Л.К. Пигарова Е.А. Воротникова С.Ю. Рожинская Л.Я. Дедов И.И. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения гиперпролактинемии // Проблемы эндокринологии. 2013. Т. 59. № 6. С. 19–26.
7. Melmed S. Casanueva F.F. Hoffman A.R. Kleinberg D.L. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol. 96. N 2. P. 273–288.
8. Gillam M.P. Molitch M.E. Lombardi G. Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas // Endocr Rev. 2006. Vol. 27. P. 485–534.
9. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas // N Engl J Med. 2010. Vol. 362. P. 1219–1226.
10. Casanueva F.F. Molitch M.E. Schlechte J.A. Abs R. et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clin Endocrinol (Oxf). 2006. Vol. 65. P. 265–273.
11. Lu C.C. Hsieh C.J. The importance of measuring macroprolactin in the differential diagnosis of hyperprolactinemic patients // Kaohsiung J Med Sci. 2012. Vol. 28. N 2. P. 94–99.
12. Binart N. Bachelot A. Bouilly J. Impact of prolactin receptor isoforms on reproduction // Trends Endocrinol Metab. 2010 Jun. Vol. 21 (6). Р. 362–368.
13. Glezer A. Soares C.R. Vieira J.G. Giannella-Neto D. et al. Human macroprolactin displays low biological activity via its homologous receptor in a new sensitive bioassay // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. P. 1048–1055.
14. Alfonso A. Rieniets K.I. Vigersky R.A. Incidence and clinical significance of elevated macroprolactin levels in patients with hyperprolactinemia // Endocr Pract. 2006. Vol. 12. N 3. Р. 275–280.
15. Мельниченко Г.А. Гончаров Н.П. Дзеранова Л.К. Бармина И.И. Клинические и лабораторные аспекты феномена макропролактинемии // Вестник Российской академии медицинских наук. 2007. № 3. С. 52–54.
16. Gibney J. Smith T.P. McKenna T.J. The impact on clinical practice of routine screening for macroprolactin // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. P. 3927–3932.
17. Milano W. D’Acunto C.W. De Rosa M. Festa M. et al. Recent clinical aspects of hyperprolactinemia induced by antipsychotics // Rev Recent Clin Trials. 2011. Vol. 6. N 1. P. 52–63.
18. Peveler R.C. Branford D. Citrome L. Fitzgerald P. Harvey P.W. Holt R.I. Howard L. Kohen D. Jones I. O’Keane V. Pariente C.M. Pendlebury J. Smith S.M. Yeomans D. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations // J Psychopharmacol. 2008 Mar. Vol. 22 (2 Suppl). Р. 98–103.
19. Wong-Anuchit C. Clinical Management of Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia // Perspect Psychiatr Care. 2015 Mar 13. doi: 10.1111/ppc.12111. [Epub ahead of print].
20. Madhusoodanan S. Parida S. Jimenez C. Hyperprolactinemia associated with psychotropics—a review // Hum Psychopharmacol. 2010 Jun-Jul. Vol. 25 (4). Р. 281–297.
21. Юнилайнен О.А. Старостина Е.Г. Дзеранова Л.К. Колесникова Г.С. Кация Г.В. Гончаров Н.П. Сыникэ А.Б. Рытик Э.Г. Тулинцева Е.Н. Дедов И.И. Терапия каберголином гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60. № 4. С. 4–11.
22. Kalkavoura C.S. Michopoulos I. Arvanitakis P. Theodoropoulou P. Dimopoulou K. Tzebelikos E. Lykouras L. Effects of cabergoline on hyperprolactinemia, psychopathology, and sexual functioning in schizophrenic patients // Exp Clin Psychopharmacol. 2013 Aug. Vol. 21 (4). Р. 332–341.
23. Hekimsoy Z. Kafesçiler S. Güçlü F. Ozmen B. The prevalence of hyperprolactinaemia in overt and subclinical hypothyroidism // Endocr J. 2010. Vol. 57. N 12. P. 1011–1015.
24. Goel P. Kahkasha, Narang S. Gupta B.K. Goel K. Evaluation of serum prolactin level in patients of subclinical and overt hypothyroidism // J Clin Diagn Res. 2015 Jan. Vol. 9 (1). Р. 15–17.
25. Holley J.L. The hypothalamic-pituitary axis in men and women with chronic kidney disease // Adv Chronic Kidney Dis. 2004. Vol. 11. N 4. P. 337–341.
26. Астафьева Л.И. Клинико-морфологические особенности и результаты медикаментозного и хирургического методов лечения пролактин-секретирующих макроаденом гипофизаа: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М. 2012. 40 с.
27. Karavitaki N. Thanabalasingham G. Shore H.C. Trifanescu R. et al. Do the limits of serum prolactin in disconnection hyperprolactinaemia need re-definition? A study of 226 patients with histologically verified nonfunctioning pituitary macroadenoma // Clin Endocrinol (Oxf). 2006. Vol. 65. P. 524–529.
28. Дзеранова Л.К. Воротникова С.Ю. Каберголин: 30-летнее единство опыта и доверия // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13. № 6. С. 45–49.
29. Korytnaya E.L. Liu J. Camelo-Piragua S. Sullivan S. Auchus R.J. Barkan A. Ectopic prolactin secretion from a perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) // J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov. Vol. 99 (11). Р. 3960–3964.
30. Elms A.F. Carlan S.J. Rich A.E. Cerezo L. Ovarian tumor-derived ectopic hyperprolactinemia // Pituitary. 2012 Dec. Vol. 15 (4). Р. 552–555.
31. Newey P.J. Gorvin C.M. Cleland S.J. Willberg C.B. Bridge M. Azharuddin M. Drummond R.S. van der Merwe P.A. Klenerman P. Bountra C. Thakker R.V. Mutant prolactin receptor and familial hyperprolactinemia // N Engl J Med. 2013 Nov 21. Vol. 369 (21). Р. 2012–2020.
32. Glezer A. Bronstein M.D. Prolactinomas, cabergoline, and pregnancy // Endocrine. 2014 Sep. Vol. 47 (1). Р. 64–69.
