Метаболическая кардиомиопатия
Прочитайте:
Метаболическая кардиомиопатия — синдром невоспалительного поражения миокарда, развивающийся при различных заболеваниях и состояниях известной этиологии, характеризующийся скрытой или клинически выраженной дисфункцией миокарда вследствие нарушений метаболизма, образования и превращения энергии в миокарде. Термин «метаболическая кардиомиопатия» идентичен термину «миокардиодистрофия ». предложенному Г. Ф. Лангом в 1936 г. Следует подчеркнуть, что метаболическая кардиомиопатия не является самостоятельным заболеванием, а развивается при ряде заболеваний и состояний известной этиологии.
Этиология
Известны следующие этиологические факторы метаболической кардиомиопатии:
1. Анемии различного генеза.
2. Недостаточное питание.
3. Ожирение любого генеза.
4. Заболевания желудочно-кишечного тракта, протекающие с синдромом мальабсорбции и мальдигестии; заболевания печени и поджелудочной железы с нарушением их функциональной способности.
5. Гиповитаминозы.
6. Заболевания эндокринной системы (диффузный токсический зоб, гипотиреоз, сахарный диабет, акромегалия, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, надпочечниковая недостаточность).
7. Климакс у женщин и мужчин (дисгормонально-вегетативная или климактерическая кардиопатия).
8. Острые и хронические инфекции (в том числе при хроническом тонзиллите — тонзилогенная кардиомиопатия или миокардиодистрофия).
9. Острые и хронические интоксикации (экзогенные — бытовыми, промышленными ядами, лекарственными веществами, алкоголем — алкогольная кардиомиопатия; эндогенные — при печеночной, почечной недостаточности).
10. Воздействие различных физических факторов (ионизирующая радиация, вибрация, переохлаждение, перегревание, невесомость, ожоги и др.).
11. Острое и хроническое физическое перенапряжение («спортивное сердце»).
12. Нарушения обмена электролитов (калия, кальция, магния, натрия).
13. Заболевания, приводящие кгипоксемии (хронический обструк-тивный бронхит, альвеолит и др.).
14. Системные заболевания крови и соединительной ткани.
15. Нейрогенные дисфункции, в том числе вегетативные, нейроциркуляторная дистония.
16. Болезни накопления гликогена.
Патогенез. В основе формирования миокардиодистрофий лежат как специфические процессы (связанные с этиопатогенезом основного заболевания), так и общие закономерности в формировании нарушений метаболизма.
К общим относятся:
Гипоксия (различают экзогенную, респираторную, циркуляторную, гемическую и тканевую), как собственно энергетический дефицит, является мощным стрессорным фактором, активизирующим систему АКТГ – ГК и усиливающим симпато-адреналовые влияния на миокард. Этому способствуют физические и психоэмоционольные перенапряжения, голодание, травма, боль, гипо- и гипертермия.
Расстройства субстратного обмена (белкового, углеводного), витаминного, электролитного, КОС приводят к развитию энергетического дефицита и далее к дистрофии миокарда.
Интоксикация эндо – и экзотоксинами (наркотические средства, производные аммиака и т.д.)
Характеристика кардиалгического синдрома. Боль при МКД может быть:
Различного характера (колющая, ноющая, давящая, сжимающая)
Локализуется под соском, у левого края грудины, под левой ключицей
Не носит характера пароксизмов, длится от десятков минут до нескольких дней даже недель, периодически нарастая и ослабевая.
На фоне постоянных болей могут появиться приступообразные боли, которые в отличие от стенокардитических значительно варьируют о длительности и оставляют после себя чувство дискомфорта
Иррадиируют в левую руку, левое плечо, шею; никогда не иррадиируют в нижнюю челюсть, в оба плеча, обе руки.
Нитроглицерин боль не купирует, а валидол нередко успокаивает
Часто сопровождается онемением, тяжестью, парастезиями в левой руке
Провоцируют боль ненастная погода, стресс, инфекции, физическая нагрузка
Нередко сопровождается симптомами возбуждения симпато-адреналовой системы: повышение АД, дрожь, тахикардия, общее возбуждение, страх.
При аускультации ослаблен I тон, функциональный шум на верхушке, ритм «галопа», другие нарушения ритма.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ (ДИСТРОФИЧЕСКИЕ)
ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА — МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ КАРДИОМИОПАТИИ
Под метаболической кардиомиопатией (ранее определяли как дистрофию миокарда, миокардиодистрофию) понимают невоспалительное поражение миокарда различной этиологии, в основе которого лежит нарушение обмена веществ, процесса образования энергии и/или нарушение ее превращения в механическую работу, приводящее к дистрофии миокарда и недостаточности сократительной и других функций сердца.
Выделение метаболических и дегенеративных (дистрофических) поражений в отдельную группу некоронарогенных заболеваний сердца обусловлено несколькими причинами:
• во-первых, морфологические изменения миокарда не всегда объясняют происхождение наблюдаемых функциональных нарушений;
• во-вторых, при недостаточности сократительной функции сердца гистологические (морфологические) изменения миокарда часто не выявляются;
• в-третьих, в настоящее время особое внимание уделяют изучению биохимических процессов в миокарде, поскольку в нем потенциальная энергия химических связей превращается в кинетическую, механическую энергию.
Биохимические процессы являются ключом к пониманию как физиологии, так и патологии сердца, поскольку в основе любого нарушения сократительной функции миокарда лежит нарушение обмена веществ в нем. В возникновении и развитии метаболических поражений миокарда при разных заболеваниях существенное значение имеет нарушение иннервации, транспорта и утилизации энергии в кардиомиоцитах, то есть их энергообеспечение. При многих заболеваниях, непосредственно не связанных с патологией кровообращения, на миокард влияет прежде всего перестройка нейро-эндокринной регуляции сердца, а также непосредственное изменение различных факторов внутренней среды организма. Приспособительные регуляторные изменения и гиперфункция сердца возникают, как правило, раньше, чем выраженные нарушения гомеостаза, оказывающие повреждающее действие на миокард. Если изменения гомеостаза прогрессируют, то возникает нарушение сердечной деятельности, проявляющееся изменением нервной регуляции, обмена веществ и структуры кардиомиоцитов.
В большинстве случаев изменения регуляции сердца носят приспособительный характер, обеспечивая гиперфункцию сердца и кровообращения в целом, и направлены на борьбу организма с основным заболеванием, устранение возникающих нарушений гомеостаза. Кроме того, перестройка нервных влияний обеспечивает изменение обмена веществ в соответствии с повысившейся функциональной активностью сердца. Вместе с тем, напряжение регулирующих систем, функции миокарда и метаболических процессов в кардиомиоцитах ограничивает резервные возможности сердца. Длительная гиперфункция сама по себе, а особенно в неблагоприятных условиях на фоне основного заболевания, может привести к возникновению энергетического дефицита и нарушению приспособительных изменений в миокарде.
Этиология. Метаболические и дегенеративные поражения сердца развиваются в результате воздействия патогенных факторов при различных заболеваниях и состояниях:
• интоксикации алкоголем,
• нарушении жирового обмена,
• нарушении белкового обмена,
• эндокринных заболеваниях,
• авитаминозах,
• влиянии физических факторов (радиации, вибрации, перегревания, переохлаждения, гиперинсоляции),
• влиянии химических факторов (лекарственных средств, токсического воздействия бытовых и промышленных ядов),
• физическом перенапряжении,
• инфекционных заболеваниях,
• нарушении функции печени,
• нарушении функции почек,
• анемии.
Несмотря на общие стереотипные закономерности развития эти заболевания могут иметь специфические особенности, связанные с этиологией и патогенезом основного заболевания.
Патологическая анатомия. Современные электронно-микроскопические методы исследования изменили представление о метаболических нарушениях как о сугубо функциональных расстройствах, обусловленных первичным нарушением метаболизма в сердечной мышце. Оказалось, что морфологические изменения выявляются на ультраструктурном уровне: регенераторные процессы протекают исключительно внутри клеток миокарда и не сопровождаются увеличением их количества. Наиболее чувствительны к патогенным воздействиям митохондрии и эндоплазматическая сеть. Для дегенеративных изменений миокарда характерно то, что даже при выраженных нарушениях структура кардиомиоцитов изменяется мозаично: в одной и той же клетке среди набухших митохондрий с частично или полностью разрушенными внутренними перегородками могут обнаруживаться митохондрии с нормальным строением.
Как правило, устранение патогенной причины приводит к постепенной нормализации улыраструктур кардиомиоцита, что обусловлено внутриклеточными регенераторными процессами. Поврежденные миофибриллы восстанавливаются в результате активной деятельности рибосом. Постепенно ликвидируется внутриклеточный отек, появляются зерна гликогена, уменьшается число жировых включений. Однако при длительном и интенсивном воздействии повреждающих факторов на миокард дистрофические изменения могут приводить к глубоким морфологическим изменениям, заканчивающимся развитием миокардиофиброза.
Гибель части миокарда восполняется увеличением массы специфических структур в неповрежденных клетках, происходит гиперплазия митохондрий, саркоплазматического ретикулума, рибосом. В результате развивается гипертрофия миокарда, представляющая собой компенсаторную регенераторно-гиперпластическую реакцию, характерную для миокарда.
Таким образом, понятие метаболических поражений миокарда охватывает все стадии нарушения обмена сердечной мышцы — от сугубо функциональных расстройств до грубых структурных изменений, однако в клинической картине основного заболевания их проявления обычно занимают незначительное место и для распознавания патологических изменений миокарда необходимо тщательное обследование.
Клиника.
Клинические проявления метаболической кардиомиопатии многообразны и не являются специфичными. Начальные стадии могут протекать бессимптомно, со временем снижение сократительной способности миокарда в конце концов может привести к тяжелой сердечной недостаточности.
Дистрофический процесс в миокарде может быть диффузным и очаговым. Биохимические процессы чаще нарушаются в левом желудочке, возможность очагового дистрофического процесса убедительно показана при дистрофии миокарда вследствие физического перенапряжения.
В развитии метаболической кардиомиопатии выделяют несколько стадий (Василенко В.Х. 1989):
1. Нейрофункциональная, когда определяются преимущественно симптомы вегетативной дисфункции.
2. Обменно-структурная (стадия органических изменений), в которой в свою очередь выделяют:
а) период компенсации, соответствующий ПА стадии хронической недостаточности кровообращения по классификации Н.Д. Стражеско, В.Х. Василенко;
б) период декомпенсации, соответствующий НБ стадии хронической недостаточности кровообращения.
3. Сердечная недостаточность метаболической формы, соответствующая III стадии хронической недостаточности кровообращения.
По течению дистрофические поражения миокарда можно разделить на острые, хронические и миодистрофический кардиосклероз (миокардиофиброз). Остро возникающая дистрофия миокарда нередко может приводить к внезапной смерти. А.Г Дембо (1984) описал внезапную смерть спортсмена в конце марафонской дистанции, которая наступила от контрактурной дистрофии миокарда вследствие физического перенапряжения.
При хроническом течении метаболической кардиомиопатии клиническая картина неоднородна. На ранних этапах обычно нет выраженных клинических проявлений: субъективные симптомы нередко отсутствуют, а быструю утомляемость при физическом напряжении и боль в области сердца часто связывают с основным заболеванием, при котором могут возникать расстройства нервной регуляции. Длительное существование метаболических нарушений миокарда приводит к возникновению кардиосклероза дистрофического происхождения (миокардиофиброза).
Патогномоничных признаков метаболических поражений сердца не существует. Тем не менее на фоне клинических проявлений основного заболевания нередко отмечают расширение границ сердца, больше влево, приглушенность тонов, небольшой систолический шум на верхушке сердца, нарушения ритма сердца (в основном экстрасистолическую аритмию) и сердечную недостаточность различной степени тяжести.
Кардиалгия локализуется чаще всего (92%) в области верхушки сердца, реже (у 15%) — за грудиной.
Электрокардиография является ведущим методом в распознавании дистрофических изменений в миокарде, которые касаются в основном процесса реполяризации и проявляются чаще всего изменениями конечной части желудочкового комплекса (сегмента 5Ти зубца Т). Часто на фоне синусовой тахикардии наблюдается депрессия сегмента ST, которая имеет восходящий характер к положительному зубцу Т. Для дистрофии миокарда, возникающей вследствие дигиталисной интоксикации, характерны ладьевидная депрессия сегмента ST, отрицательный зубец Т и укорочение интервала Q— Т в сочетании с синусовой брадикардией, нарушениями ритма и проводимости. Зубец Т может быть деформированным, низкоамплитудным, сглаженным или отрицательным. При некоторых формах дистрофии миокарда, например при феохромоцитоме, могут появляться глубокие отрицательные зубцы Т (типа коронарных) как проявление катехоламиновых некрозов миокарда.
На ЭКГ также может определяться снижение вольтажа комплекса QRS, особенно выраженное при ожирении и микседеме. Наоборот, при тиреотоксикозе амплитуда зубцов чаще повышена, что обусловливается выраженным адренергическим влиянием на сердце. В некоторых случаях может возникать замедление внутрипредсердной проводимости, удлинение интервала Q —Т, нарушения внутрижелудочковой проводимости. Из нарушений ритма наиболее часто встречается синусовая тахикардия и экстрасистолическая аритмия.
Кардиомиопатия при метаболических нарушениях (I43.1*)
В России Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10 ) принята как единый нормативный документ для учета заболеваемости, причин обращений населения в медицинские учреждения всех ведомств, причин смерти.
МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97г. №170
Дилатационная кардиомиопатия – связь с воспалением. Метаболические кардиомиопатии
Дилатационная кардиомиопатия – связь с воспалением.
Г.И.Сторожаков.
Нами представлен случай тяжелой сердечной недостаточности, обусловленной низкой систолической функцией левого желудочка сердца (фракция изгнания
Следует сказать, что около 12 лет существует классификация кардиомиопатий, представленная ВОЗ (Report of the 1995 World Health Organization / International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies). В этой классификации даны определения самому термину «кардиомиопатия» и различным ее видам. Было заявлено, что определение кардиомиопатий как «заболевания миокарда неизвестной этиологии», которое длительное время использовалось в том числе и в нашей стране, в настоящее время применяться не должно, поскольку к тому времени имелось достаточно сведений о патогенетической сущности кардиомиопатий. Предлагалось классифицировать эту группу заболеваний доминирующему патофизиологическому или этиопатогенетическому принципу.
В соответствии с этим подходом, кардиомиопатиями была названа группа заболеваний миокарда, проявляющаяся дисфункцией сердца, и, как и раньше, были выделены дилатационная, гипертрофическая, рестриктивная кардиомиопатии, и к ним добавились аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия и неклассифицированная кардиомиопатия. Последняя представляет собой довольно редко встречающееся заболевание, которое по своим признакам не подходит под описание остальных кардиомиопатий, и включает несколько заболеваний – фиброэластоз, некомпактный (губчатый) миокард, систоличекую дисфункцию левого желудочка сердца без его дилатации или с минимальной дилатацией, поражение миокарда на митохондриальном уровне.
Наибольшие изменения были внесены в определение дилатационной кардиомиопатии. Дилатационной кардиомиопатией было названо заболевание, характеризующееся дилатацией и нарушенной сократимостью левого желудочка или обоих желудочков. Но самое важное, что в этой классификации выделялись новые виды дилатационной кардиомиопатии: идиопатическая, семейная/генетическая, вирусная и/или иммунная, алкогольная/токсическая или ассоциированная с явным сердечно-сосудистым заболеванием, при котором степень поражения миокарда невозможно объяснить изменением пост- и/или преднагрузки или выраженностью ишемии. Данные гистологического исследования миокарда неспецифичны. Клиническая картина представлена сердечной недостаточностью, чаще всего имеющей прогрессирующее течение. Характерны также аритмии, тромбоэмболии и внезапная смерть, которые могут возникать на любом этапе заболевания.
В дополнение к этому вводился термин «специфические кардиомиопатии», который описывал заболевание миокарда, протекающее на фоне специфических заболеваний сердца или системных процессов, в основном приводящее к дилатации левого желудочка и снижению его фракции изгнания и к тяжелой сердечной недостаточности – т.е. по сути к развитию дилатационной кардиомиопатии.
Так ишемическая кардиомиопатия представляет собой дилатационную кардиомиопатию со всеми ее признаками – дилатацией и сниженной сократимостью, которую невозможно объяснить выраженностью коронарной болезни и/или ишемии миокарда. Следует сказать, что в России различные авторы вкладывают в этот термин неодинаковый смысл. В то время, как многие кардиологи и кардиохирурги, в соответствии с представленной классификацией ВОЗ определяют это заболевание, как одну из форм ишемической болезни сердца, при которой выявляется множественное поражение коронарных артерий, распространенный диффузный фиброз миокарда левого желудочка, дилатация полостей сердца, снижение сократительной способности миокарда, нарушение внутрисердечной гемодинамики и симптомы хронической сердечной недостаточности, а изолированные истинные аневризмы левого желудочка исключают диагноз ишемической кардиомиопатии, другие под ишемической кардиомиопатией, напротив, подразумевают наличие одной или более постинфарктных аневризм с вторичной дилатацией левого желудочка сердца и тяжелой сердечной недостаточностью.
^ Клапанная кардиомиопатия – дилатация и низкая фракция изгнания у больных с клапанными пороками сердца, которая не объясняется величиной изменения пред- постнагрузки на левый желудочек.
^ Гипертензивная кардиомиопатия – представляет собой поражение сердца, возникшее на фоне артериальной гипертензии, и представленное гипертрофией левого желудочка с признаками дилатационной или рестриктивной кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Показано, что у пациентов с гипертензивной кардиомиопатией отсутствуют антитела к бетаадренергическим рецепторам. Считается, что при гипертензивной дилатационной кардиомиопатии прогноз лучше, чем при идиопатической, и адекватная гипотензивная терапия приводит к значительному улучшению состояния таких больных (В.И.Шумаков, 2003 г.)
^ Воспалительная кардиомиопатия – определена как миокардит, протекающий с выраженной дисфункцией сердца. Миокардит, как воспалительное заболевание сердечной мышцы, должен подтверждаться соответствующими гистологическими, иммунологическими и иммуногистохимическими критериями. Выделяются идиопатическая, аутоиммунная и инфекционная формы воспалительной кардиомиопатии. Воспалительное поражение миокарда является частью патогенеза дилатационной кардиомиопатии и других кардиомиопатий (при болезни Шагаса, ВИЧ-инфекции, энтеровирусном, аденовирусном и цитомегаловирусном поражении.
^ Метаболические кардиомиопатии – поражение сердца при эндокринных заболеваниях (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет и др.), наследственных заболеваниях накопления, нарушениях баланса электролитов, анемии, авитаминозах, Средиземноморской лихорадке и т.д.
^ Кардиомиопатии при системных заболеваниях. включая болезни соединительной ткани, гранулематозные заболевания, включая саркоидоз, и лейкозы.
Кардиомиопатии при мышечных дистрофиях типа Дюшенна, Беккера и т.д.
Кардиомиопатии при нейромускулярных заболеваниях, таких как атаксия Фридрейха, синдром Нуна, лентигиноз.
^ Кардиомиопатии, связанные с гиперчувствительностью и токсическими реакциями, включая реакцию на алкоголь, катехоламины, антрациклины.
Перипартальная (постпартальная, послеродовая) кардиомиопатия – представляет собой редкую дилатационную форму кардиомиопатии, ассоциированную с систолической дисфункцией и прогрессирующей СН неизвестного происхождения, проявляющуюся клинически в третьем триместре беременности или в течение 5 месяцев после родов. Она наиболее часто поражает женщин в возрасте старше 30 лет, имеющих в анамнезе несколько родов и повышенный вес, часто при начинающейся преэклампсии. Эта необычная кардиомиопатия в 50 % случае заканчивается полным/почти полным выздоровлением в течение 6 месяцев после начала, но может закончиться прогрессирующим ухудшением состояния, смертью или пересадкой сердца.
Однако за 12 лет эта классификация также устарела и требует пересмотра. В 2006 г. группой авторов, и, прежде всего, известным специалистом в области кардиомиопатий Б. Дж. Мароном (B J Maron et al, 2006) предложена новая классификация.
Это обусловлено тем, что в последнее десятилетие произошёл значительный прогресс в понимании причин этих заболеваний, и определение новых болезней стали отличаться от классификации, предложенной ВОЗ. В области кардиологии начали применяться методы молекулярной генетики, были выявлены новые виды патологии — ионные каналопатии, которые характеризуются мутацией в белках ионных каналов, предшествующие потенциально смертельным желудочковым аритмиям, что приводит к дисфункции натриевых, калиевых, кальциевых и других ионных каналов.
Классификации заболеваний сердечной мышцы оказались слишком сложными. На самом деле, в течение многих лет было представлено множество системных классификаций, разработанных для клиницистов и биомедицинских научных сотрудников и основанных на делении по различным признакам, в том числе по происхождению, анатомии, физиологии, исходному лечению, методу диагностики, гистопатологическим вариантам биопсии, а также клиническому статусу. Однако непреодолимым ограничением любой классификации является существенный «перекрёст» различных категорий, в которые сгруппированы эти заболевания. Поэтому, хотя целью является создание классификации, подходящей всем заинтересованным сторонам и разделам медицины, признано, что ни одна старая, современная или новая классификация кардиомиопатий не сможет удовлетворить потребности всех, кто будет её использовать.
В частности, популярная классификация «гипертрофическая-дилятационная-рестриктивная кардиомиопатии» имеет большие ограничения и в связи с этим испытывает большие трудности в самом определении, так как гипертрофическая и дилатационная – это анатомический субстрат, а рестриктивная — функциональная. Следовательно, могут возникнуть трудности, так как одно и то же заболевание может быть отнесено к двум категориям. Более того, такая классификация не может распознать разнородность клинических проявлений, в настоящее время присущее многим из этих заболеваний. Например, гипертрофическая кардиомиопатия, инфильтративные кардиомиопатии и кардиомиопатии накопления характеризуются частым развитием значительной гипертрофии левого желудочка с увеличением толщины стенки в отсутствие его дилатации желудочка, однако они часто оказываются связанными с ограничением диастолического наполнения. Знание генетической основы гипертрофической кардиомиопатии и других кардиомиопатий привело к идентификации лиц, несущих мутацию, вызывающую болезнь, но без признаков гипертрофии левого желудочка. На самом деле, генетические основы патофизиологии могут определить более тонкие клинические проявления, чем гипертрофия. Кроме того, при дилатационных кардиомиопатиях имеется значительное увеличение массы миокарда с увеличением кардиомиоцитов, что указывает на наличие гипертрофии даже при нормальных цифрах толщины левого желудочка.
Более того, некоторые заболевания не имеют постоянной клинической картины и, вследствие ремоделирования, могут переходить из одной группы в другую по ходу прогрессирования их обычного течения; например, гипертрофическая кардиомиопатия, амиолоидоз сердца и другие инфильтративные заболевания могут прогрессировать от недилатированного (зачастую гипердинамического) сердца с повышенной жесткостью желудочков к дилатированной форме и сердечной недостаточности. И, наконец, из-за того, что количественная оценка левого желудочка может меняться во времени, и степень дилатации сердца пациента может также широко изменяться (включая часто минимальное увеличение полости на ранней стадии процесса), что приводит к тому, что достаточно трудно разграничить дилатационную и недилатационную форму кардиомиопатии. Эта двойственность также может возникать при некоторых вновь открытых заболеваниях сердца у молодых пациентов, для которых ещё не отработаны нормативы размеров и объёмов его полостей.
Создание всеобъемлющей классификации кардиомиопатий весьма сложно, поскольку заболевания с одинаковым и даже аналогичным генотипом может объясняться наличием разнообразных механизмов и различаться происхождением. Например, дилатационная кардиомиопатия, как стало известно в настоящее время, может иметь в своей основе генетические, инфекционные, аутоиммунные и токсические причины (и, в некоторых случаях, оставаться «идиопатической»), и всё это приведёт, в конце концов, к дилатации желудочков и систолической дисфункции. И, напротив, функциональная (например, физиологическая) классификация, которая может быть полезна для клинициста, поскольку будет служить непосредственным руководством для лечения, на самом деле будет ограничена в применении, поскольку стратегия лечения может со временем изменяться при одном и том же заболевании.
В 2006 г. B J Maron et al представили следующее определение кардиомиопатий: «кардиомиопатии представляют собой гетерогенную группу заболеваний миокарда, проявляющиеся механической и/или электрической дисфункцией, которая, как правило (но не обязательно), приводят к патологической гипертрофии или дилатации желудочков и являются следствием многих причин, чаще всего генетических. Кардиомиопатия либо представляет собой изолированное поражение сердца, либо является частью генерализованного системного заболевания, часто приводит к сердечно-сосудистой смерти или прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточности и связанной с этим тяжёлой симптоматике». В соответствии с этим определением кардиомиопатии обычно приводят к миокардиальной недостаточности, которая может быть механической (диастолической или систолической) или связанной с электрической нестабильностью сердца, приводящая к аритмиям (синдром удлинённого интервала QT, синдром Бругады, и другие).
Данная классификация разделяет кардиомиопатии на две большие группы с учетом вовлеченных органов: первичные кардиомиопатии (генетические, негенетические, приобретенные) – заболевания, проявления которого ограничиваются либо только поражением миокарда, либо преимущественно поражают только миокард; вторичная кардиомиопатия представляет собой поражение сердца при разнообразных генерализованных системных мультиорганных заболеваниях. Эти системные заболевания, протекающие с вторичными формами кардиомиопатий ранее, в предыдущих классификациях и в соответствии с предшествующей номенклатурой относили к «специфическим» кардиомиопатиям или к «специфическим» болезням миокарда, номенклатура, которую авторы данной классификации предлагают не употреблять.
Дилатационная кардиомиопатия в этой классификации попадает в раздел т.н. смешанных (генетических и негенетических, преимущественно негенетических) кардиомиопатий вместе с рестриктивными (негипертрофическими и недилатационными). Ее характеристиками остаются увеличение камер сердца, систолическая дисфункция с нормальной толщиной стенок левого желудочка, прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность, желудочковые и суправентрикулярные аритмии, нарушения в проводящей системе сердца, тромбоэмболии, внезапная смерть и смерть от прогрессирующей сердечной недостаточности. Диагноз обычно достаточно просто устанавливается с помощью двухмерной эхокардиографии.
Фенотип спорадического заболевания представляет собой следствие особенно широкого спектра первичных (и вторичных) причин, включая следующие: инфекционные агенты, особенно вирусы, которые часто вызывают миокардиты (вирусы Коксаки, аденовирусы, парвовирусы, ВИЧ); бактерии, риккетсии, паразиты (например, болезнь Шагаса, возникающая в следствии трипаносомоза). Другие причины включают токсины, злоупотребеление алкоголем, применение химиотерапевтических препаратов, особенно антрациклинов (Доксорубицина, Даунорубицина), металлов и других веществ (кобальт, свинец, ртуть, мышьяк); аутоиммунные системные заболевания, включая болезни соединительной ткани, феохромоцитому, нейромускулярные поражения, такие как врождённая нейропатия Дюшена-Беккера и мышечная дистрофия Дрейфуса; а также митохондриальные, метаболические, эндокринные, пищевые расстройства (например, дефицит карнитина или кремния).
Примерно от 20 до 35 % случаев дилатационной кардиомиопатии были признаны семейными (наследственным), хотя с неполной и возраст-зависимой пенетрантностью и связаны с разнородной группой более чем 20 локусов и генов. И хотя генетически дилатационная кардиомиопатия разнородна, основной вид её наследования – аутосомно-доминантный, а Х-сцепленное аутосомно-рециссивное и митохондриальное наследование бывает редко. Несколько мутантных генов, с которыми связано аутосомно-доминантное наследование дилатационная кардиомипатия, кодируют те же сократительные белки саркомера, которые ответственны также за развитие гипертрофической кардиомиопатии. Дилатационная кардиомиопатия также вызывается множеством мутаций генов, кодирующих цитоскелетную, сарколеммную, ядерную оболочки, саркомеры, а также белки, являющиеся транскрипциональными ко-активаторами. Наиболее часто из них встречается, по всей вероятности, ген ламина А/С, также проявляющийся нарушением в проводящей системе, который кодирует белок промежуточного филамента ядерного покрытия. Мутации в этом гене также вызывают мышечную дистрофию Дрейфуса. Сцепленный с Х-хромосомой ген, ответственный за возникновение дистрофии Эмери-Дрейфуса – эмерин (другой белок ядерного ламина) также определяет аналогичные клинические проявления. Другие гены этого типа, измененные при дилатационной кардиомиопатии, определяют изменения десмина, кавиолина, альфа- и бета-саркогликана, также как гена митохондриальной дыхательной цепочки. Х-сцепленное наследование дилатационной кардиомиопатии вызывается геном мышечной дистрофии Дюшена, в то время как G 4.5 (тофазин), митохондриальный белок с неизвестной функцией, вызывает проявление синдрома Барта – сцепленное с Х-хромосомой поражение скелетных мышц и миокарда у детей.
Приобретённые кардиомиопатии – миокардиты (воспалительные кардиомипатии).
Миокардиты – острые и хронические воспалительные процессы, поражающие миокард в результате воздействия токсинов и препаратов (кокаина, ИЛ 2), инфекционных агентов, наиболее часто включающих вирусы (Коксаки, аденовирусы, парвовирусы, ВИЧ), бактерии, такие как дифтерия, стрептококки, риккетсии (например, тиф), грибы (аспергиллез, кандидоз), паразитов (болезнь Шагаса), а также болезнь Уипла (кишечная липодистрофия), гигантоклеточного миокардита и реакции гиперчувствительности к лекарствам: антибиотикам, сульфаниламидам, антиконвульсантам и противовоспалительным. Фиброэластоз эндокарда представляет собой кардиомиопатию раннего детского возраста, представляющую собой последствия внутриутробного вирусного миокардита.
Типичный миокардит протекает в несколько стадий: активную, выздоровления и полного излечения, и представляет собой интенсивную инфильтрацию клетками воспаления. Последнее приводит к интерстициальному отёку и фокальному некрозу кардиомиоцитов, необратимо сменяющемуся фиброзом. Эти патологические процессы приводят к электрической нестабильности и развитию желудочковых аритмий.
В некоторых случаях эпизод вирусного миокардита, часто субклинический, может запускать аутоиммунную реакцию, которая вызывает иммунологические изменения миокарда и разрушение цитоскелета, последствием чего является дилатационная кардиомиопатия с дисфункцией левого желудочка. Свидетельство эволюции миокардита в дилатационную кардиомиопатию получены из исследований на животных, из данных о выявленных воспалительных инфильтратах и персистировании вирусной РНК в эндомиокардиальных биопсиях больных кардиомиопатией и исследования течения заболевания у пациентов с некоторыми состояниями, такими как болезнь Шагаса. Приведенный перечень агентов, ответственных за миокардит, в большей части случае близок к таковому, выявляемому при дилатационной кардиомиопатии, что подчеркивает взаимосвязь этих двух заболеваний.
Этиопатогенетическая связь между миокардитом и дилатационной кардиомиопатией привела в конце концов к заключению, что она может представлять собой последствие хронического внутримиокардиального воспаления, вызываемого кардиотропной вирусной инфекцией. Было показано, что пациенты с миокардитом имеют 45% 10-летнюю выживаемость и умирают либо внезапно, либо вследствие перехода в дилатационную кардиомиопатию. В проспективных исследованиях персистенция вирусов у больных с кардиомиопатией и выраженное воспаление в миокарде определяли особо тяжелый прогноз.
В качестве кардиотропных вирусов, вызывающих миокардиты и дилатационную кардиомиопатию были названы и энтеровирусы (Коксаки) и аденовирусы. Диагноз воспалительной кардиомиопатии требует применения чувствительных и специфических методов, преимущественно иммунологических. В то же время, использованные методики для определения внутримиокардиального воспаления, выявляемого при дилатационной кардиомиопатии с помощью эндомиокардиальной биопсии, значительно различались даже между ведущими исследовательскими центрами и основывались, в основном, на исследовании Т-лимфоцитов (M. Noutsias et al, 2002).
Так при использовании так называемых далласких критериев частота внутрикардиального воспаления при дилатационной кардиомиопатии, выявленная при биопсиях в различных исследовательских центрах значительно колебалась (от 0 до 63%). Эти разногласия приписывались разнице в подходе даже среди опытных патологов и существенными ошибками при получении образцов. Подобные ошибки при получении образцов, скорее всего, и объясняли ложноотрицательные результаты биопсий при гистологической оценке данных больных с миокардитами из-за наличия мягкого воспаления или фокального положения воспалительных инфильтратов. К сожалению, ошибки подобного рода обуславливают возможность диагностики только при положительном результате. Такое различие в гистологической оценке биопсий было продемонстрировано в исследовании US Myocarditis Treatment Trial (JW Mason et al. 1995). Патологи из 31 участвующего центра были проинструктированы для использования далласких критериев, было скринировано 2233 пациентов и получено 214 биопсий. Из этих пациентов активный или пограничный миокардит был подтвержден у 63%, а главное расхождение было следствием различий в интерпретации миоцитолиза. Это показало, что, несмотря на то, что используются жесткие даллаские критерии при диагностике миокардитов, существенные расхождения имеются даже среди экспертов. Таким образом было принято достаточно широким консенсусом, что даллаские критерии, основанные на обычной гистологии, наиболее применимы в острой стадии миокардита, особенно при наличии лимфоцитарных инфильтратов и активного миоцитолиза, в то время, как у больных хронической стадией воспалительной дилатационной кардиомиопатией эти элементы присутствуют в наименьшем числе случаев, и у таких пациентов применение далласких критериев приводит к ошибке. Всё это привело к мнению, что должны применяться другие протоколы, а не даллаские критерии.
Была применена количественная иммунногистологическая оценка эндомиокардиальных биопсий, что позволило выявить наличие воспалительной кардиомиопатии приблизительно у 50% больных дилатационной кардиомиопатией. При этом основными симптомами воспалительной кардиомиопатии были признаны инфильтраты в миокарде, состоящие из Т-лимфоцитов, макрофаги и повышенная экспрессия молекул клеточной адгезии на эндотелиоцитах. Наличие гомогенной экспрессии молекул клеточной адгезии практически исключают ошибки при иммуногистологической диагностике воспалительной кардиомиопатии. Значительно увеличило точность диагностики воспалительной кардиомиопатии применение стандартизованной цифровой полуколичественной оценки содержания Т-лимфоцитов (более 7,0 клеток / мм2), активированных и цитотоксических лимфоцитов и макрофагов. В последние годы было показано, что в сыворотке больных с дилатационной кардиомиопатией выявляются множество антител, включая противорецепторные аутоантитела, антитела к миозину и т.д. Исследования, проведенные in-vitro и in-vivo подтвердили, что по крайней мере часть случаев дилатационной кардиомиопатии представляют собой аутоиммунное заболевание (M Fu and S Matsui 2002).
Таким образом, наличие признаков перенесенного миокардита у нашего пациента не противоречит диагнозу дилатационной кардиомиопатии. Кроме того, у него имелись сахарный диабет и артериальная гипертензия, заболевания, которые в соответствии с представленными классификациями могут сопровождаться развитием дилатационной кардиомиопатии. Механизмы, приводящие к поражению сердца при сахарном диабете достаточно сложны.
Метаболические нарушения, приводящие к развитию патологии миокарда и артериального русла при сахарном диабете, можно представить следующим образом:
Последствиями дефицита инсулина при сахарном диабете или резистентности к его действию является нарушение поступления глюкозы в клетки. Это приводит к активизации распада липидов и усилению процессов перекисного окисления. Оксидативный стресс вызывает повреждение регуляторных и сократительных белков, Ca2+-АТФ-азы сарко(эндо)плазматического ретикулума и обменника Na+-Ca2+, накопления кальция в клетках, что приводит к изменениям метаболизма углеводов и жиров. Эти изменения являются, наиболее вероятно, результатом накопления токсичных молекул, таких как длинноцепочечные ацилкарнитины, свободные радикалы, аномальные липиды клеточных мембран. Результатом этих изменений является нарушение чувствительности к кальцию регуляторных протеинов, участвующих в регуляции сократительных белков миокарда, возможно вследствие фосфорилирования тропонина I (Malhotra A et al, 1997).
Длительная гипергликемия приводит к неферментативному гликозилированию структурных белков клеточных мембран и липопротеидов. Конечные продукты гликозилирования обладают свойствами аутоантигенов и нарушают функцию клеток эндотелия. Возникает активация инсулиннезависимого полиолового пути метаболизма глюкозы, в ходе которого в клетках накапливаются сорбитол и фруктоза, оказывающие токсический эффект на хрусталик глаза, нервную ткань и сосудистое русло (микроангиопатия) (Демидова Т.Ю. 1997.)
Гипергликемия приводит к активации протеинкиназы С, вызывающей вазоконстрикцию за счет как прямого эффекта, так и выработки эндотелием Pg, эндотелина и ангиотензинпревращающего фермента, а также уменьшает внутриклеточную концентрацию НАДФ, необходимого для синтеза NO. Последствиями гипергликемии являются утолщение базальной мембраны сосудов, синтез эндотелиальными клетками коллагена IV типа и фибронектина. Нарушения иннервации усугубляют дисфункцию эндотелия (M Epstein, 1997).
Фермент митохондрий карнитинпалмоилтрансфераза-1, транспортирующий длинноцепочечные молекулы ацетилКоА, переключает метаболизм миокарда на утилизацию жирных кислот. Повышение липолиза в жировой ткани и гидролиз триглицеридов в миокарде приводит к повышению циркулирующих свободных жирных кислот, которые тормозят окисление глюкозы, потребляют при окислении большее количество кислорода, повышая чувствительность миокарда к гипоксии. Накопление свободных жирных кислот и их токсичных метаболитов и триглицеридов приводит к ингибированию активности АТФ-азы на мембранах клеток, ишемии, росту концентрации внутриклеточного кальция, дисфункции сердечной мышцы и аритмиям, дилатации и нарушению сократимости сердца, прогрессированию фиброза (D Bell, 2003).
Гипергликемия, гиперлипидемия и перегрузка давлением вследствие угнетения рецептора PPAR- приводят к снижению окисления жиров в сердечной мышце и его аккумуляции в кардиомиоцитах с последующей индукцией апоптоза и хронической активацией протеинкиназы С, что приводит к дилатации и фиброзу миокарда (H Taegtmeyer et al, 2002).
Накопление промежуточных метаболитов глюкозы приводит к активации транскрипционных факторов. Дефекты экспрессии генов реализуются вследствие нарушений передачи сигналов через -рецепторы, что приводит к запуску так называемой фетальной программы. При этом натрийуретический пептид начинает вырабатываться в желудочках сердца, усиливается синтез тяжелых цепей бета-миозина (фетального типа) и альфа-актина в скелетных мышцах со снижением образования тяжелых цепей бета-миозина (взрослого типа), снижается активность кальциевой АТФ-азы сарко(эндо)плазматического ретикулума (SERCA-2), что приводит к ремоделированию миофибрилл и диастолической дисфункции миокарда (M Bristow, 2000).
Инсулинорезистентность, влияя на печеночную липопротеидлипазу, приводит к повышению продукции ЛПОНП, снижению уровня ЛПВП, ТГ, снижению уровня низкоатерогенных ЛПНП, повышению уровня мелких атерогенных ЛПНП, что способствует развитию атеросклеротического поражения сосудов. ФНО-альфа признан ключевым компонентом развития инсулинорезистентности при сахарном диабете, а также автономной кардиоваскулярной нейропатии. Инсулинорезистентность является независимым фактором развития диастолической дисфункции и гипертрофии.Гиперинсулинемия стимулирует пролиферацию ГМК, образование коллагена, развитие фиброза миокарда [30,43,237].
Гиперкоагуляция является следствием воздействия связанных между собой гликозилированных белков, активирующих через рецепторы на макрофагах синтез цитокинов, эндотелина-1 и тромбопластина, коагуляцию, эндотелиальной дисфункции, повышения агрегации тромбоцитов, и снижения синтеза гепаран сульфата.
Таким образом, в развитии сердца и сосудов при сахарном диабете принимает участие комплекс факторов, включающих гипергликемию, гиперлипидемию, окислительный стресс, которые усугубляются у лиц старшего возраста, гиперинсулинемией и\или гиперпроинсулинемией, нарушениями в свертывающей системе крови и фибринолитической системе. Считается, что поражение миокарда при этом заболевании, приводящее к развитию сердечной недостаточности, возникает под действием так называемой кардиотоксической триады (сочетания специфического поражения миокарда – диабетической кардиомиопатии, ишемии миокарда и артериальной гипертонии), процессов нарушенной адаптации клеток, в сочетании с атеросклерозом коронарных артерий, микроангиопатией, нарушением экспрессии генов и кардиальной автономной нейропатией (M Epstein, 1997).
Предполагаемыми механизмами развития диабетической кардиомиопатии являются метаболические нарушения, фиброз миокарда, поражение мелких сосудов, кардиальная автономная нейропатия (КАН) и инсулинорезистентность.
^ Кардиотоксическая триада. Сочетание ишемии, артериальной гипертензии и диабетической кардиомиопатии приводит к биохимическим и морфофункциональным повреждениям клеток сердца, что подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими данными. При диабетической кардиомиопатии развиваются электрофизиологические нарушения, дефекты органелл, снижается плотность рецепторов вследствие постоянного повышения катехоламинов, нарушается клеточный транспорт кальция, изменяются сократительные белки кардиомиоцитов. Наиболее ранним признаком поражения сердца является диастолическая дисфункция, коррелирующая с тяжестью и продолжительностью заболевания, снижением толерантности к физической нагрузке.
Дисфункция миокарда приводит к активации нейрогуморальных компенсаторных механизмов, включающих РААС и СНС. Последствиями этого являются некроз и апоптоз кардиомиоцитов и ремоделирование левого желудочка сердца, а также дефекты передачи сигналов -адренорецепторам. Апоптоз индуцирует локальную гиперпродукцию ангиотензина II, что, в свою очередь, усиливает программированную клеточную смерть кардиомиоцитов.
При сахарном диабете повышен уровень катехоламинов, плотность бета-адренорецепторов и уровень аденилатциклазы (D Manzella et al, 2001), хотя у части больных гиперкатехоламинемии найдено не было.При этом активация СНС является следствием инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и локальной продукции ангиотензина II. Норадреналин, воздействуя на -адренорецепторы, оказывает прямой токсический эффект на миокард, нарушает экспрессию генов и стимулирует ремоделирование, а стимуляция альфа1-адренорецепторов приводит к гипертрофии миокарда. Аккумуляция коллагена в миокарде может быть следствием нарушения распада коллагена из-за гликозилирования его лизиновых остатков. Продукция фибробластами ТФР-1 вследствие хронической постпрандиальной гипергликемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности индуцирует развитие фиброза и увеличение межклеточного вещества в миокарде. Артериальная гипертензия приводит к дальнейшему повреждению белков кардиомиоцитов, прогрессированию фиброза и развитию гипертрофии миокарда, а ишемия усугубляет клинические проявления хронической сердечной недостаточности.
Конечным результатом воздействия кардиотоксической триады является фиброзно-измененный и функционально неполноценный миокард, диастолическая и затем систолическая дисфункция сердца. Тяжелое поражение миокарда возникает в большинстве случаев при сочетании патогенетических факторов, тем не менее, возможно развитие сердечной недостаточности вследствие воздействия одного из вышеуказанных факторов. В отсутствие стеноза коронарных артерий причиной левожелудочковой недостаточности становится быть микроангиопатия.
Аутопсия у больных сахарным диабетом выявляет эндотелиальную и субэндотелиальную пролиферацию и фиброз мелких коронарных артерий, не связанную с артериальной гипертонией. Существует мнение, что локальные изменения капилляров недостаточны для того, чтобы вызвать диффузное поражение миокарда (ZY Fang et al, 2004).Тем не менее, при сахарном диабете уменьшается коронарный резерв и эндотелийзависимая вазодилатация, что уменьшает порог ишемии миокарда.
Высказывается предположение, что диабетическая кардиомиопатия является следствием повторных эпизодов ишемии вследствие микроангиопатии и эндотелиальной дисфункции на фоне растущей потребности мышцы сердца в кислороде или спазма микрососудов вследствие аномалий кальциевого обмена, а реперфузионное повреждение (некроз кардиомиоцитов) приводит к фиброзу и реактивной гипертрофии.
^ Артериальная гипертензия у больных с сахарным диабетом. которая встречается у них в 2 раза чаще, чем в популяции, безусловно, является одним из важнейших факторов поражения сердечно-сосудистой системы. Контроль артериального давления при сахарном диабете существенно уменьшает частоту сердечной недостаточности и сердечно-сосудистую смертность (H Taegtmeyer et al, 2002). На клеточном уровне изменения при сахарном диабете и артериальной гипертензии сходны и выражаются в индукции апоптоза вследствие оксидативного стресса и локальной продукции ангиотензина II, что приводит в дальнейшем к гипертрофии и фиброзу миокарда.
^ Кардиоваскулярная форма автономной нейропатии (КАН) оказывает следующие эффекты на клиническую картину сердечно-сосудистых заболеваний:
Уменьшает интенсивность (вплоть до безболевых вариантов) болевого синдрома при стенокардии и инфаркте миокарда. Необходимо отметить, что безболевые ИМ имеют худший прогноз. Поэтому развитие у больного сахарным диабетом кетоацидоза без явных причин, острой сердечной недостаточности, коллапса или рвоты должны вызывать подозрение на развитие острого коронарного синдрома.
Затрудняет подбор адекватной дозы вазодилататоров из-за развития ортостатических реакций.
Затрудняет подбор адекватной дозы блокаторов бета-адренергических рецепторов.
Кардиоваскулярная форма КАН может проявляться тахикардией покоя, фиксированным ригидным сердечным ритмом, аритмиями, ортостатической гипотензией, безболевой ишемией и ИМ, АГ, остановкой кровообращения, дисфункцией ЛЖ. Вагусная денервация приводит к тахикардии, снижению диастолического наполнения коронарных артерий и ишемии миокарда. Нарушается нормальный ночной ритм АД – пациенты становятся нон-дипперами. На ранних стадиях сахарного диабета повышение уровня катехоламинов может маскировать клинические проявления КАН. При поражении симпатических нервных волокон ЧСС уменьшается, но не нормализуется. На поздних стадиях КАН у пациентов может возникать ортостатическая гипотензия вследствие симпатической денервации гладкой мускулатуры.
При этом при задержке жидкости ее проявления уменьшаются, а при гиперинсулинемии, терапии симпатолитиками, нитратами, диуретиками, ингибиторами МАО, вазодилататорами ее проявления усиливаются. Остановка кровообращения при КАН предположительно связана со снижением чувствительности к гипоксии вследствие поражения блуждающего и языкоглоточного нервов и нарушением проведения нервных импульсов от каротидного тела и хеморецепторов дуги аорты, снижением тонуса гладкой мускулатуры бронхов. Почти у 60% пациентов с КАН и у 10% без КАН развивается диастолическая дисфункция ЛЖ, даже в отсутствии симптомов поражения сердца, а затем – и систолическая. Поэтому своевременная диагностика КАН у больных с сахарным диабетом имеет важное значение для профилактики развития ХСН.
КАН выявляют с помощью оценки реакции ЧСС на пробу Вальсальвы, ортостатическую пробу или глубокое дыхание, физическую нагрузку или дипиридамол, снижения систолического артериального давления в ответ на вставание или физическую нагрузку, при измерении корригированного интервала QT, реакции ДАД на изометрическую нагрузку, вариабельности ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ.В настоящее время стало возможным количественное измерение симпатической иннервации при исследовании включения в миокард 123I-метайодбензилгуанидина (123I-MIBG) при однофотонной эмиссионной компьютерной томографииили 11C-гидроксиэфедрина (11C-HED) при позитронной эмиссионной томографии (M Mantysaari et al, 1996). При использовании этих методов был показан регионарный характер симпатической денервации: преимущественное поражение миокарда задней стенки ЛЖ и дистальная денервация с гипериннервации проксимальных участков. В зонах с повышенной симпатической иннервацией при КАН снижена вазодилатация, что ухудшает реакцию миокарда на ишемию.
Степень КАН коррелирует со степенью нарушения релаксации ЛЖ и не зависит от выраженности микроангиопатии.При КАН нарушается также сократимость миокарда ЛЖ как в покое, так и при физической нагрузке. При сцинтиграфии миокарда с 201Tl и томографии с MIBG и тестах КАН, уже на ранних стадиях сахарного диабета у пациентов с регионарной симпатической денервацией на фоне нагрузки была выявлена субклиническая дисфункция ЛЖ. КАН также приводит к снижению коронарного ре�%� �����? ����� �� ������� �� ����� ��������� �� �����. ������������ ���������� http://monothats.my1.ru/news/lechenie_ploskostopija_u_detej_ploskostopie_148_gradusov/2013-12-29-103|������� ������������ � �����. ������������ 148 �������� http://fselfuld.ucoz.ru/news/ploskostopie_deformacii_stop_lechenie_bez_operacii_levashov_ploskostopie/2013-12-29-105|������������, ���������� ����. ������� ��� ��������. ������� ������������ http://rejectried.ucoz.ru/news/statja_68_ploskostopie_ploskostopie_statja_68/2013-12-29-103|������ 68 ������������. ������������ ������ 68 http://monothats.my1.ru/news/ravnenie_na_nozhki_ploskostopie_veselye_nozhki_ploskostopie/2013-12-29-104|�������� �� �����. ������������. ������� ����� ������������ http://rejectried.ucoz.ru/news/ploskostopie_mladencheskoe_ploskostopie/2013-12-29-104|������������. ������������ ������������ http://fselfuld.ucoz.ru/news/arlovskij_khochesh_byt_luchshim_tak_i_srazhajsja_s_luchshimi_emeljanenko_ploskostopie/2013-12-29-106|���������: «������ ���� ������? ��� � �������� � �������!». ����������� ������������ http://monothats.my1.ru/news/vse_o_ploskostopii_i_ego_lechenii_ploskostopie_ego_lechenie/2013-12-29-105|��� � ������������ � ��� �������. ������������ ��� ������� http://fselfuld.ucoz.ru/news/ploskostopie_ploskostopie_klinika/2013-12-29-107|������������. ������������ ������� http://rejectried.ucoz.ru/news/lechenie_ploskostopija_i_shishek_na_nogakh_ploskostopie_i_shishki/2013-12-29-105|������� ������������ � ����� �� �����. ������������ � ����� http://monothats.my1.ru/news/hallux_valgus_poperechnoe_ploskostopie_kostochka/2013-12-29-106|Hallux valgus. ���������� ������������ �������� http://assmustayess.ucoz.ru/news/ploskostopie_prichiny_lechenie_i_profilaktika_vrach_lechashhij_ploskostopie/2013-12-29-156|������������: �������, ������� � ������������. ���� ������� ������������ http://fselfuld.ucoz.ru/news/poperechnoe_ploskostopie_ili_hallux_valgus_ploskostopie_poperechnoe_operacija/2013-12-29-108|���������� ������������ ��� Hallux Valgus. ������������ ���������� �������� http://rejectried.ucoz.ru/news/ortopedija_ploskostopie_ajurveda/2013-12-29-106|���������. ������������ ������� http://monothats.my1.ru/news/6_problem_nashikh_nog_kak_izbavitsja_ot_celljulita_vylechit_ploskostopie_i_skryt_zvezdochki_skryt_plosko/2013-12-29-107|6 ������� ����� ���: ��� ���������� �� ���������, �������� ������������ � ������ �����������. ������ ������������ http://fselfuld.ucoz.ru/news/igry_protiv_ploskostopija_zamuchilo_ploskostopie/2013-12-29-109|���� ������ ������������. �������� ������������ http://rejectried.ucoz.ru/news/ploskostopie_kod_po_mkb_10_ploskostopie_kod_mkb_10/2013-12-29-107|������������ ��� �� ��� 10. ������������ ��� ��� 10 http://fyoull.ucoz.ru/news/osnovnye_pokazanija_i_protivopokazanija_dlja_lfk_ploskostopie_protivopokazanija/2013-12-29-156|�������� ��������� � ���������������� ��� ���. ������������ ���������������� http://monothats.my1.ru/news/ploskostopie_podrobno_ploskostopie_v_2_goda/2013-12-29-108|������������. ��������. ������������ � 2 ���� http://fselfuld.ucoz.ru/news/metodika_massazha_pri_ploskostopii_ploskostopie_metodika_massazha/2013-12-29-110|�������� ������� ��� ������������. ������������ �������� ������� http://rejectried.ucoz.ru/news/sovetskij_rajonnyj_sud_g_ploskostopie_ii_stepeni_s_deformirujushhim_artrozom_ii_stadii/2013-12-29-108|��������� �������� ��� �. ������������ ii ������� � ������������� �������� ii ������ http://monothats.my1.ru/news/grodnen_ploskostopie_chem_opasno/2013-12-29-109|�������. ������������ ��� ������ http://fselfuld.ucoz.ru/news/deti_mladencheskoe_ploskostopie/2013-12-29-111|����. ������������ ������������ http://rejectried.ucoz.ru/news/modno_no_vredno_chem_opasny_kedy_baletki_i_uggi_uggi_vyzyvajut_ploskostopie/2013-12-29-109|�����, �� ������: ��� ������ ����, ������� � ����. ���� �������� ������������ http://monothats.my1.ru/news/plosk_ploskostopie_neizlechimo/2013-12-29-110|�����. ������������ ���������� http://fselfuld.ucoz.ru/news/kak_podobrat_obuv_dlja_rebenka_ploskostopie_kak_podobrat_obuv/2013-12-29-112|��� ��������� ����� ��� �������. ������������ ��� ��������� ����� http://rejectried.ucoz.ru/news/pri_ploskostopii_nikakikh_tancev_ploskostopie_tancy/2013-12-29-110|��� ������������ ������� ������. ������������ ����� http://monothats.my1.ru/news/pri_prodolno_poperechnom_ploskostopii_zhenskoe_ploskostopie/2013-12-29-111|��� ���������-���������� ������������. ������� ������������ http://fselfuld.ucoz.ru/news/razrabotka_uroka_osanka_preduprezhdenie_ploskostopija_prakticheskaja_rabota_ploskostopie/2013-12-29-113|���������� ����� «������. �������������� ������������». ������������ ������ ������������ http://rejectried.ucoz.ru/news/ploskostopie_prodolnoe_ploskostopie_ehto/2013-12-29-111|������������. ���������� ������������ ��� http://monothats.my1.ru/news/ploskostopie_spravka_ploskostopie/2013-12-29-112|������������. ������� ������������ http://fselfuld.ucoz.ru/news/bolezni_na_anglijskom_jazyke_nazvanija_boleznej_po_anglijski_ploskostopie_po_anglijski/2013-12-29-114|������� �� ���������� �����. �������� �������� ��-���������. ������������ ��-��������� http://rejectried.ucoz.ru/news/profilaktika_i_korrekcija_ploskostopija_u_detej_doshkolnogo_vozrasta_sredstvami_fizicheskogo_vospitanija_plosko/2013-12-29-112|������������ � ��������� ������������ � ����� ����������� �������� ���������� ����������� ����������. ������������ ��������� http://monothats.my1.ru/news/antiprizyv_ru_kak_usilit_ploskostopie_na_rentgene/2013-12-29-113|����������.��. ��� ������� ������������ �� �������� http://asent.ucoz.ru/news/fizkultura_ot_ploskostopija_ploskostopie_pochemu_s_ploskostopiem_ne_berut_v_armiju/2013-12-29-155|����������� �� ������������. ������������. ������ � ������������� �� ����� � ����� http://fselfuld.ucoz.ru/news/ploskostopie_khronicheskoe_ploskostopie/2013-12-29-115|������������. ����������� ������������ http://rejectried.ucoz.ru/news/ploskostopie_3_stepeni_i_sport_u_menja_ploskostopie_3_stepeni/2013-12-29-113|������������ 3 ������� � �����. � ���� ������������ 3 ������� http://monothats.my1.ru/news/forma_nog_i_svoda_stopy_rebenka_ploskostopie_3_stepeni_snimok/2013-12-29-114|����� ��� � ����� ����� �������. ������������ 3 ������� ������ http://rejectried.ucoz.ru/news/poperechno_prodolnoe_ploskostopie_problemnaja_spina_ploskostopie_spina/2013-12-29-114|���������-���������� ������������ ���������� �����. ������������ ����� http://orlon.ucoz.ru/news/massazh_pri_ploskostopii_darsonval_ploskostopie/2013-12-29-156|������ ��� ������������. ���������� ������������ http://ywertat.do.am/news/kombinirovannoe_ploskostopie_ploskostopie_kombinirovannoe/2013-12-29-156|��������������� ������������. ������������ ��������������� http://fselfuld.ucoz.ru/news/francuzskij_inostrannyj_legion_inostrannyj_legion_ploskostopie/2013-12-29-116|����������� ����������� ������. ����������� ������ ������������ http://monothats.my1.ru/news/otsrochka_ot_armii_forum_ploskostopie_osvobozhdenie_ot_armii/2013-12-29-115|�������� �� ����� �����. ������������ ������������ �� ����� http://rejectried.ucoz.ru/news/internet_apteka_diolla_predelnoe_ploskostopie/2013-12-29-115|�������� ������ ������. ���������� ������������ http://fselfuld.ucoz.ru/news/ploskostopie_i_stacionar_ploskostopie_forum_prizyvnikov/2013-12-29-117|������������ � ���������. ������������ ����� ����������� http://monothats.my1.ru/news/ploskostopie_ploskostopie_u_godovalogo_malysha/2013-12-29-116|������������. ������������ � ���������� ������ http://fyoull.ucoz.ru/news/urok_biologii_v_8_m_klasse_po_teme_osanka_preduprezhdenie_narushenij_osanki_laboratornaja_rabota_osanka_i/2013-12-29-157|���� �������� � 8-� ������ �� �
