Из Медицинского центра Университета Пенсильвании, Филадельфия, штат Пенсильвания (M.G.S.J.S.), и медицинского факультета, Оклендский университет, Окленд, Новая Зеландия (N.S.).
Из Медицинского центра Университета Пенсильвании, Филадельфия, штат Пенсильвания (M.G.S.J.S.), и медицинского факультета, Оклендский университет, Окленд, Новая Зеландия (N.S.).
Ремоделирование левого желудочка — это процесс, посредством которого размер, форма и функция желудочка регулируются механическими, нейрогормональными и генетическими факторами. 1 2 Ремоделирование может быть физиологическим и адаптивным во время нормального роста или патологическим из-за инфаркта миокарда, кардиомиопатии, гипертонии или порока сердца (рис. 1). В этой статье будет рассмотрено постинфарктное ремоделирование, патофизиологические механизмы и терапевтическое вмешательство.
патофизиология
Постинфарктное ремоделирование левого желудочка
Острая потеря миокарда приводит к резкому увеличению условий нагружения, что вызывает уникальную модель ремоделирования с участием инфарктной пограничной зоны и удаленного неинфарктного миокарда. Некроз миоцитов и результирующее увеличение нагрузки запускают каскад биохимических внутриклеточных сигнальных процессов, которые инициируют и впоследствии модулируют репаративные изменения, которые включают дилатацию, гипертрофию и образование дискретного коллагенового рубца. Ремоделирование желудочков может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, пока силы растяжения не будут уравновешены прочностью на разрыв коллагенового рубца. Этот баланс определяется размером, расположением и трансмуральностью инфаркта, степенью оглушения миокарда, проходимостью артерии, связанной с инфарктом, и местными тропическими факторами. 1 3
Миокард состоит из 3 интегрированных компонентов: миоцитов, внеклеточного матрикса и капиллярной микроциркуляции, которая обслуживает сборку сократительной единицы. Рассмотрение всех трех компонентов дает важное понимание процесса ремоделирования и обоснование будущих терапевтических стратегий. Кардиомиоцит окончательно дифференцируется и развивает напряжение при укорочении. Внеклеточный матрикс обеспечивает устойчивый к стрессу вязкоупругий каркас, состоящий из коллагена типа I и типа III, который связывает миоциты и поддерживает пространственные отношения между миофиламентами и их капиллярной микроциркуляцией. 4 5 Каркас коллагена соединяет соседние миоциты межклеточными распорками, которые выравнивают миофиламенты для оптимизации развития силы, равномерно распределяют силу по стенкам желудочков и предотвращают саркомерическую деформацию. 5
Инфаркт миокарда приводит к миграции макрофагов, моноцитов и нейтрофилов в зону инфаркта; это инициирует внутриклеточную передачу сигналов и нейрогормональную активацию, которая локализует воспалительный ответ. Изменения гемодинамики кровообращения определяются, прежде всего, величиной потери миоцитов, стимуляцией симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также высвобождением натрийуретических пептидов.
Постинфарктное ремоделирование было условно разделено на раннюю фазу (в течение 72 часов) и позднюю фазу (после 72 часов). Ранняя фаза включает расширение зоны инфаркта 5, что может привести к раннему разрыву желудочков или образованию аневризмы. Позднее ремоделирование вовлекает левый желудочек во всем мире и связано с зависимой от времени дилатацией, искажением формы желудочка и гипертрофией настенной ткани. Неспособность нормализовать повышенные напряжения на стенках приводит к прогрессирующей дилатации, вовлечению миокарда пограничной зоны в рубец и ухудшению сократительной функции. 1 6
Раннее Ремоделирование
Расширение инфаркта является результатом разрушения коллагеновых структур межмиоцитов сериновыми протеазами и активации матричных металлопротеиназ (ММР), высвобождаемых из нейтрофилов. 7 Расширение инфаркта происходит в течение нескольких часов после повреждения миоцитов, 3 приводит к истончению стенки и расширению желудочков и вызывает повышение диастолического и систолического стрессов в стенке. Ранняя дилатация желудочка вследствие расширения инфаркта была однозначно продемонстрирована у человека. Повышенное напряжение на стенке является мощным стимулом для гипертрофии, опосредуемой механорецепторами и трансдуцируемой во внутриклеточную передачу сигналов, частично через высвобождение ангиотензина II (Ang II), что инициирует усиленный синтез сократительных сборочных единиц. 8 Стеновое напряжение также является основным фактором, определяющим работу желудочков.
Вызваны адаптивные реакции, которые сохраняют ударный объем путем вовлечения неинфарктного удаленного миокарда. 9 Расширение инфаркта вызывает деформацию пограничной зоны и удаленного миокарда, что изменяет отношения Франка / Старлинга и увеличивает укорочение. 9 Нарушения в циркуляторной гемодинамике запускают симпатическую адренергическую систему, которая стимулирует синтез катехоламинов надпочечниками и побочными эффектами со стороны симпатических нервных окончаний, активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и стимулирует выработку предсердных и мозговых натрийуретических пептидов (ANP и BNP). 10 Увеличенное укорочение и увеличение частоты сердечных сокращений в результате симпатической стимуляции приводят к гиперкинезу неинфарктного миокарда и временной компенсации кровообращения. Кроме того, натрийуретические пептиды уменьшают внутрисосудистый объем и системное сосудистое сопротивление, нормализуют наполнение желудочков и улучшают функцию насоса.
Позднее ремоделирование
Ремоделирование включает гипертрофию миоцитов и изменения в структуре желудочков для более равномерного распределения повышенных напряжений на стенках, поскольку внеклеточный матрикс образует коллагеновый рубец, чтобы стабилизировать растягивающие силы и предотвратить дальнейшую деформацию. Гипертрофия миоцитов проявляется микроскопически, с увеличением объема клеток до 70% 11 и гипертрофией фрески путем последовательной репликации саркомера, без изменения длины саркомера.
Ремоделирование и гипертрофия
Гипертрофия — это адаптивный ответ во время постинфарктного ремоделирования, который компенсирует повышенную нагрузку, ослабляет прогрессирующее расширение и стабилизирует сократительную функцию. 1 Гены транскрипционных факторов, таких как c-fos, c-jun, c-myc, Egr-1, натрийуретические пептиды (ANP, BNP), саркомерные белки (тяжелая цепь β-миозина [βMyHC] у грызунов, гладких мышц и скелета α-актины и легкие цепи миозина 1a и 2a), ферменты (ангиотензин-превращающий фермент [ACE], βARK) и факторы роста (эндотелин-1 [ET-1], инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста [TGF] -β1) индуцируются и регулируются гипертрофическими стимулами. 12 13 14
Гипертрофия миоцитов инициируется нейрогормональной активацией, растяжением миокарда, активацией локальной тканевой ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и паракринными / аутокринными факторами. Гипотония после инфаркта активирует ось RAS-альдостерона, выработку катехоламинов мозговым веществом надпочечников, перетекание из симпатических нервных окончаний и секреция натрийуретических пептидов. Повышенное высвобождение норэпинефрина (NE) прямо и косвенно способствует гипертрофическому ответу. Стимуляция α1-адренорецепторов NE приводит к гипертрофии миоцитов через Gαq-зависимый сигнальный путь. 15 Активация β1-адренорецепторов в юкстагломерулярном аппарате вызывает высвобождение ренина, что усиливает выработку Ang II. Повышенная продукция Ang II, вызванная уменьшенной активацией растяжения клеток гладких мышц сосудов в юкстагломерулярном аппарате, способствует пресинаптическому высвобождению NE и блокирует его обратный захват, увеличивает синтез катехоламинов и усиливает постсинаптическое действие NE. 16 Кроме того, Ang II и NE могут увеличивать высвобождение ET-1, что является еще одним стимулом для гипертрофии миоцитов и стимулирует секрецию ANP. ANP, в свою очередь, ингибирует выработку катехоламинов, Ang II, ET-1 и альдостерона. 17
Сериновые протеазы активируют локальный RAS в неинфарктном миокарде, что приводит к усилению экспрессии гена ангиотензиногена и увеличению локальной активности ACE. Эти изменения усиливают локальную продукцию Ang II, которая является вероятным стимулом для гипертрофии неинфарктного миокарда. 18 Помимо локальной активации RAS и адренергических рецепторов, в гипертрофии участвуют небольшие механические напряжения, вызванные повышенными напряжениями в стенке, ощущаемыми инфарктным и неинфарктным миокардом. 12 Небольшие механические растяжки миоцитов демонстрируют тесную двунаправленную связь между стрессом на стенке и гипертрофией миоцитов, 8 которая напоминает связь между стрессом и гипертрофией в интактном сердце. Гипертрофия, вызванная растяжением в кардиомиоцитах, имитирует гипертрофию, вызванную гемодинамической нагрузкой, возникает при отсутствии нейрогормональной стимуляции и не требует активного развития напряжения. 12 Эти безвредные штаммы имеют сходную величину с повышенным напряжением стенки от расширения желудочков после инфаркта. 8
Механическое растяжение приводит к секреции Ang II из цитоплазматических гранул, и этот вызванный растяжением гипертрофический ответ опосредуется рецепторами AT1. 12 13 14 Посредством активации этого рецептора, связанного с G-белком, потенциально активируются множественные сигнальные пути. Они включают кальций-зависимую активацию тирозинкиназы и активацию протеинкиназы C (PKC) посредством передачи инозитидной сигнализации (фосфолипазы Cβ), митоген-активируемой протеиновой (MAP) киназы и S6 киназы. 15 PKC дополнительно индуцирует секрецию Ang II и, благодаря аутокринному / паракринному действию, секретируемый Ang II усиливает сигналы, вызванные механическим стрессом. Механическое растяжение от повышенного напряжения стенки может вызывать быструю, временную активацию немедленных ранних генов (т.е. jun, fos, myc и Egr-1) с последующей активацией программы генов плода (то есть α-actin, β-MyHC, и ANP) и зависящее от времени увеличение синтеза белка. 8 12 Роль непосредственных ранних генов в гипертрофии не ясна; однако исследования in vitro показали, что Egr-1 может участвовать в регуляции транскрипции гена α-MyHC. 19
Гипертрофия сердца стимулируется различными биохимическими и физическими стимулами и передается по общему механизму, включающему активацию каскадов протеинкиназ. Рецепторы NE, ET-1 и Ang II сходны и связаны с Gq-белками. 15 Активация Gqα стимулирует фосфолипазу Cβ, что, в свою очередь, приводит к выработке 1,2-диацилглицерина и активации PKC. 15 Факторы роста, включая фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, инсулин и инсулиноподобный фактор роста, активируют рецепторную тирозинкиназу, p21 ras и MAP киназу (внеклеточную регулируемую киназу или Jun N-терминальную киназу) , Активация киназы MAP является предпосылкой для транскрипционных и морфологических изменений гипертрофии миоцитов. 20 Ang II может также активировать p21 ras посредством активации нерецепторной тирозинкиназы семейства src. 21 Внутриклеточный кальций, по-видимому, важен для активации протеинкиназ в кардиомиоцитах с помощью Ang II и других гипертрофических стимулов до того, как генная программа плода может быть включена для увеличения синтеза белка.
Деградация коллагена
Тройно-спиральная структура коллагена делает его устойчивым к протеолитической деградации, за исключением ММП, которые секретируются во внеклеточный матрикс в форме латентного профермента. 22 Активация ММР требует протеолитического расщепления пропептидной последовательности. ММР1 (коллагеназа) расщепляет коллаген на 3/4 и 1/4 фрагментов, которые разворачиваются и разлагаются с помощью ММР2, ММР9 (желатиназы) и ММР3 (стромелизин). 22 Регуляция ММР происходит на 3 уровнях: транскрипция, активация и ингибирование. 22
Временная последовательность деградации коллагена ММП является видоспецифичной. 7 23 Расщепление коллагена начинается в течение 3 часов после инфаркта и индуцируется сериновыми протеазами, такими как плазмин, и высвобождением MMP8 из нейтрофилов. 7 Первоначальное усвоение коллагеновых межклеточных стоек является причиной проскальзывания некротических миофиламентов, что вызывает расширение инфаркта. 5 24 В сердце крысы активность MMP1 не обнаруживается до 2-го дня после инфаркта и достигает пика на 7-й день. 7 Активация MMP1 увеличивает активность MMP2, которая достигает пика на 7-й день, тогда как активность MMP9 обнаруживается только к 4-му дню. 7 MMP3 активность является регуляторным шагом в активации семейства ММП. PKC участвует в индукции транскрипции MMP в том, что Ang II, ET-1, фактор некроза опухоли-α и катехоламины, которые вызывают опосредованное рецепторами повышение PKC, связаны с увеличением MMP. 25
Коллагенолитическая активность ограничивается областями повреждения тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Эти низкомолекулярные белки (ТИМП) образуют комплексы с высоким сродством с активированными ММР и нейтрализуют деградацию коллагена путем блокирования каталитического домена ММР. 22 TIMP индуцируются в зоне инфаркта в течение 6 часов, достигают пика ко 2-му дню и возвращаются к норме через 14 дней. 7 Синтез TIMP модулируется уровнями активированных MMP, так что деградация коллагена отражает дисбаланс между MMP и TIMP.
Триггеры для ремонта тканей
Восстановление миокарда запускается цитокинами, выпущенными из поврежденных миоцитов. Цитокин TGF-β1 рано увеличивается в зоне инфаркта, стимулируя макрофаги и хемотаксис фибробластов и пролиферацию фибробластов. 26 Увеличение γ-интерферона активирует макрофаги с образованием оксида азота, который увеличивает проницаемость сосудов и ограничивает клеточный воспалительный ответ в зоне инфаркта. 27 Активированные макрофаги генетически трансформируются для экспрессии АПФ, которая обеспечивает локальный источник Ang II, который регулируется независимо от Ang II плазмы, но играет ключевую роль в репаративном фиброзе. 26 Раннее высвобождение TGF-β1 из некротических миоцитов и макрофагов также важно для фенотипической трансформации интерстициальных фибробластов в миофибробласты, которые вырабатывают рецепторы к Ang II, TGF-β1 и ET-1. 26 28 Миофибробласты экспрессируют гены, кодирующие проколлаген типа 1 и 3, генерируют Ang I и II и рецепторы Ang II и TGF-β1 и ET-1; Это позволяет автоматически регулировать оборот коллагена. 4 26 Синтез коллагена типов 1 и 3 миофибробластами модулируется рядом факторов, включая механическую деформацию, связанную с Ang II, фактор роста фибробластов, фактор роста, происходящий из тромбоцитов, ANP и опосредованный брадикинином простагландин E2 и высвобождение оксида азота. 4 Ингибируя рост фибробластов, ANP может замедлять синтез коллагена и ограничивать пролиферативное ремоделирование. 17 Механические штаммы также определяют степень сшивания коллагена и прочность зрелого рубца. 29
Восстановление тканей инициируется образованием фибрин-фибронектинового матрикса, который предшествует синтезу коллагена 30, к которому присоединяются миофибробласты. Сложные костимуляторные отношения существуют между альдостероном, ANP, эндотелином, брадикинином и TGF-β1 в регуляции синтеза коллагена. Альдостерон синтезируется миофибробластами и имеет концентрацию в сердце, которая в 17 раз выше, чем в плазме. 31 Альдостерон, который регулируется оксидом азота, ANP и Ang II, стимулирует транскрипцию мРНК коллагена типа I и типа III. Это действие блокируется спиронолактоном, который вовлекает минералокортикоидный рецептор в синтез коллагена. Комплекс альдостерон-минералокортикоидных рецепторов активирует ген рецептора Ang1, увеличивая количество рецепторов Ang1. Взаимная стимуляция альдостерона и Ang II усиливает пролиферативные и фиброгенные ответы Ang II на активацию мРНК коллагена типа I и типа III, которые предотвращаются с помощью блокады рецептора Ang1. 32 33
Отложение коллагена типа III и типа I происходит преимущественно в зоне инфаркта; однако, это также происходит в неинфарктном миокарде, когда межклеточная сигнализация усиливается обширным некрозом миоцитов. МРНК коллагена типа III увеличивается ко 2-му дню и остается повышенной в течение 3 недель; мРНК коллагена I типа увеличивается к 4 дню и может оставаться повышенным до 3 месяцев. 7 Коллаген обнаруживается под микроскопом к 7 дню и затем резко возрастает, так что к 28 дню некротические миоциты полностью замещаются фиброзной тканью. 7 После образования рубца, который уравновешивает растягивающие и сдерживающие силы, образование коллагена подавляется, и большинство миофибробластов подвергаются апоптозу.
Терапевтическое вмешательство
Эффекты терапии, предназначенной для предотвращения или ослабления постинфарктного ремоделирования левого желудочка, лучше всего рассматривать со ссылкой на патофизиологические механизмы. Тромболизис ограничивает размер инфаркта, трансмуральность и расширение инфаркта и имеет доказанную пользу у подходящих пациентов. Помимо острой фазы, на ремоделирование желудочков больше всего влияют проходимость инфарктных артерий, условия желудочковой нагрузки, нейрогормональная активация и местные факторы роста тканей.
Проходимость артерии инфаркта
Хотя размер инфаркта является основной детерминантой ремоделирования желудочка, поздняя проходимость артерии, связанной с инфарктом, или коллатерального потока к инфаркту может принести пользу выживания. В исследовании пациентов, которые не получали тромболизис, степень перфузии артерии, связанной с инфарктом, была более важным предиктором изменения объема левого желудочка с 48 часов до 1 месяца после инфаркта, чем размер инфаркта. 34 Реперфузия может спасти эндокардиальную ткань и восстановить оглушенный миокард в пограничной зоне инфаркта. Реперфузированные инфаркты с некрозом в зоне сокращения могут иметь большую прочность на разрыв и меньшую склонность к расширению. Тем не менее, размер инфаркта, местоположение и побочный поток определяют вероятность позднего ремоделирования. Большая серия вскрытия подтвердила связь расширения инфаркта с большими трансмуральными инфарктами. 35 Расширение инфаркта происходило чаще в левой передней нисходящей коронарной артерии, чем в правой коронарной артерии, и увеличение массы сердца обратно пропорционально коррелировало с расширением. Различия в региональной толщине стенки, радиусе кривизны и внутреннем напряжении также влияют на расширение и ремоделирование инфаркта.
Несколько исследований продемонстрировали пользу от реперфузии миокарда с уменьшенным размером инфаркта и связанным с этим улучшением в более поздней региональной и глобальной функции желудочков. 36 37 Независимое прогностическое значение проходимости артерий, связанных с инфарктом, выявлено в исследованиях, в которых проходимость тесно связана с изменениями объема и функции левого желудочка. 38 Исследование Total Occlusion Study в Канаде 39 недавно продемонстрировало преимущество первичного стентирования по сравнению с одной только ангиопластикой в улучшении поздней проходимости, рестенозов и необходимости реваскуляризации в большой группе пациентов с неострыми коронарными окклюзиями. Однако польза от острой чрескожной реваскуляризации закупоренных артерий, связанных с инфарктом, при ремоделировании неизвестна.
Фармакологическое вмешательство
Тромболизис имеет доказанную ценность при остром инфаркте, при котором основными целями являются ограничение размера инфаркта и спасение ишемического миокарда. После развития инфаркта фармакологическое вмешательство может свести к минимуму расширение инфаркта и дилатацию желудочков и улучшить долгосрочный прогноз.
Нитроглицерин
Внутривенное введение нитроглицерина ограничивает размер инфаркта, расширение инфаркта, осложнения, связанные с инфарктом, и смертность на срок до 1 года. 40 Также сообщалось о долгосрочных положительных эффектах трансдермального нитроглицерина на ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда. 41 Несмотря на эти положительные результаты, в большом исследовании GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico) 42 и Четвертом международном исследовании выживаемости при инфаркте (ISIS 4) 43 не было показано значительного улучшения смертности у пациентов, получавших лечение. нитраты после острого инфаркта миокарда. Это может быть связано с нулевым смещением, связанным с широким использованием неучебных нитратов, а также с ограниченной эффективностью применяемых схем приема нитратов. Тем не менее, может иметь место реальная недостаточная эффективность обычной нитратной терапии при одновременном применении с тромболизисом, аспирином, ингибиторами АПФ и β-блокаторами. Хотя обычный внутривенный нитроглицерин может использоваться в течение первых 24 часов после инфаркта миокарда, нитраты не рекомендуется регулярно после этого времени, за исключением особых показаний, которые включают постоянную ишемию, гипертонию или сердечную недостаточность.
ТУЗ Ингибирование
Эффективность ингибиторов АПФ в ослаблении дилатации левого желудочка после инфаркта впервые была продемонстрирована на крысе, и это влияние на ремоделирование было связано с улучшением выживаемости. Эффекты каптоприла, фуросемида и плацебо были изучены у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 44 (рис. 2). Лечение каптоприлом привело к значительному снижению индекса конечного систолического объема левого желудочка, с увеличением индекса ударного объема и фракция выброса, тогда как лечение фуросемидом и плацебо было связано со значительным увеличением эхокардиографического объема левого желудочка через 1 год. В другом исследовании 45 рандомизированных пациентов с фракцией выброса 46 (рис. 3).
Механизм улучшения при ингибировании АПФ частично связан с периферической вазодилатацией, разгрузкой желудочков и ослаблением дилатации желудочков. Могут быть дополнительные полезные эффекты на коронарное кровообращение 47 и внутреннюю систему, активирующую плазминоген. Хотя данные коронарной гемодинамики предполагают сбалансированное влияние ингибиторов АПФ на коронарное кровообращение, одно исследование на пациентах с сердечной недостаточностью и стенокардией показало, что такое лечение может ухудшить ишемию из-за гипотонии, которая нарушает перфузию миокарда. 48 Важно, что ингибирование АПФ может оказывать прямое влияние на ткань миокарда, 4 8 18 предотвращая несоответствующий рост и гипертрофию, стимулируемую Ang II и другими факторами роста.
Ряд крупных исследований продемонстрировал пользу выживания, когда ингибиторы АПФ использовались у всех пациентов с инфарктом миокарда 42 43 и избирательно у пациентов с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью. 49 50 Последовательное преимущество выживания ингибиторов АПФ по сравнению с другими вазодилататорами и сравнение краткосрочных и долгосрочных эффектов влияет на биологические тканевые эффекты в дополнение к вазодилатации.
Оценка лечения ингибитором АПФ каптоприлом, проведенная через 2 часа после начала терапии стрептокиназой, показала наибольшую пользу от движения регионарной стенки у пациентов с передним инфарктом со сниженным артериальным кровотоком, связанным с инфарктом. 51 Этот вывод согласуется с ретроспективным анализом исследования выживания и увеличения желудочка, 52 которое показало снижение составной конечной точки у пациентов, получавших каптоприл, с закупоренными артериями, но такого эффекта не наблюдалось у пациентов с открытыми артериями.
Рекомендуется незамедлительно лечить пациентов с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью ингибиторами АПФ после инфаркта. В качестве альтернативы, все пациенты должны лечиться ингибиторами АПФ вначале, с обзором необходимости продолжения позже на основе оценки функции левого желудочка.
Влияние β-блокады на постинфарктное ремоделирование левого желудочка изучено мало. Предварительные данные предполагают, что карведилол может ослаблять ремоделирование, эффект, связанный со значительным снижением последующих неблагоприятных сердечных событий. 53 Предоставляют ли β-блокирующие агенты пользу в дополнение к лечению ингибиторами АПФ у пациентов с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда, остается неизвестным. Хотя обоснование комбинированного лечения является сильным при экстраполяции из клинических испытаний с β-адреноблокаторами после инфаркта миокарда в целом и после сердечной недостаточности, точные данные отсутствуют.
Эффекты ингибирования АПФ и β-блокады кажутся взаимодополняющими. После инфаркта миокарда и при хронической сердечной недостаточности ингибирование АПФ улучшает ремоделирование и в первую очередь снижает смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности, вызванной ишемией, β-блокада с карведилолом может обратить вспять ремоделирование, которое может прогрессировать, несмотря на стандартное лечение, включая ингибирование АПФ. 54 Преимущество смертности от β-блокады при хронической сердечной недостаточности, которая сейчас четко установлена, обусловлено уменьшением как прогрессирующей сердечной недостаточности, так и внезапной смерти. Таким образом, у пациентов со значительной дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда комбинация нейрогормональной блокады может быть оптимальной, хотя иногда ограниченной гипотонией.
Будущие клинические исследования и управление
Ремоделирование желудочков можно считать основной целью лечения и надежным заменителем для отдаленных результатов. Неинвазивная визуализация позволила понять механизмы, с помощью которых биохимические и клеточные изменения трансформируются в изменения в структуре желудочков и функционируют во время ремоделирования. Анализ клинических результатов и надежные, объективные, неинвазивные измерения структуры и функции желудочков в настоящее время предоставляют шаблон для оценки новых методов лечения. МРТ сердца обеспечивает еще большую точность, снижение требований к размеру выборки для интервенционных исследований и надежную оценку отдельных случаев 55 (Рисунок 4).
Будущей задачей должна стать первичная профилактика инфаркта миокарда у пациентов с высоким риском развития ишемической болезни. Кроме того, новые терапевтические стратегии должны быть направлены на ограничение ремоделирования путем контролируемой модуляции молекулярных и клеточных факторов, участвующих в восстановлении тканей, включая гипертрофию, фиброз и капиллярную микроциркуляцию.
Использование новых ингибиторов тромбоцитов IIb / IIIa для сохранения капиллярной микроциркуляции и минимизации закупорки от агрегации тромбоцитов, моноцитов и макрофагов в сочетании с ранним восстановлением кровотока в зоне инфаркта первичной ангиопластикой или тромболизисом (гипотеза открытой артерии), возможно, дальнейшее улучшение утилизации миоцитов и ограничение ремоделирования.
Предотвращение разрушения каркаса внеклеточного коллагена с помощью экзогенных ингибиторов ММР или повышение активности TIMP может укрепить зону инфаркта, остановить расширение инфаркта и предотвратить дилатацию желудочков и увеличение напряжения на стенке, которое инициирует внутриклеточную передачу сигналов для ферментативной деградации коллагена.
Фармакологическая блокада TGF-β1, который играет критическую роль в развитии фиброза (рис. 1), может потенциально уменьшить или даже предотвратить фиброз в зонах инфаркта и неинфарктного, тем самым улучшая совместимость желудочков.
Разработка новых агентов, которые позволяют модулировать гипертрофический ответ, запускаемый плазмой и местными нейрогормонами, будет включать частичные блокаторы натрийуретических пептидов, эндотелиновых и альдостероновых рецепторов, которые будут аналогичны действующим агентам или блокаторам рецепторов АПФ и Ang II на втором этапе. уровень посыльного.
Генная терапия, обеспечивающая трансфекцию аденовирусных генов с помощью фактора роста эндотелия сосудов, может усилить внутриклеточную обработку кальция и улучшить сократительную функцию кардиомиоцитов за счет избыточной экспрессии Ca 2+ -АТФазы саркоплазматического ретикулума in vitro, что позволяет предположить, что селективный перенос генов в гипертрофированный миокард может нормализовать внутриклеточный кальций обработки и обеспечить средства для содействия контролируемой регрессии гипертрофии. Дальнейшая новая генная инженерия может позволить фенотипическое превращение эмбриональных стволовых клеток в кардиомиоциты или способствовать регенерации и приживлению кардиомиоцитов в областях фиброза и истончения для восстановления толщины стенки и массы миокарда. Точно так же генетические подходы для изменения роста сосудов вполне могут быть пригодны для клинического применения в будущем.
Более интегрированный, систематический и целенаправленный исследовательский подход и повышение осведомленности клиницистов о важности ремоделирования и возможностях вмешательства должны обеспечивать более эффективное ведение и улучшение результатов для пациентов.
Рисунок 1. Схематическое изображение многих факторов, участвующих в патофизиологии ремоделирования желудочков. ECM указывает на внеклеточный матрикс; РААС, ренин-ангиотензин-альдостероновая система; СО — сердечный выброс; СВР, системное сосудистое сопротивление; Левый желудочек; и AII, ангиотензин II.
Фигура 2. Ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) после трансмурального антеросептального инфаркта миокарда (ИМ): 2D эхокардиографическая оценка через 1 неделю и 3 месяца. Обширный антеоапикальный акинез, прогрессирующая дилатация и дисфункция с повышенной сферичностью очевидны, как и развитие апикального тромба. EDV указывает на конечный диастолический объем; ESV, конечный систолический объем; и EF, фракция выброса.
Рисунок 3 График функции левого желудочка (ЛЖ), полученный из количественных 2D-эхокардиографических данных из 2 интервенционных исследований 44 46 с использованием ингибирования АПФ после инфаркта миокарда (ИМ). Постинфарктная дилатация левого желудочка выше через 1 неделю, чем через 24-48 часов после инфаркта зубца Q. Вмешательство с каптоприлом (колпачок, светлые стрелки) предотвращает или обращает вспять прогрессивное ремоделирование по сравнению с плацебо (плац, темные стрелки), с большей пользой после более раннего вмешательства (от 24 до 48 часов), чем через 1 неделю. SVI указывает индекс ударного объема, LVEDVI, индекс конечного диастолического объема левого желудочка; и EF, фракция выброса.
Рисунок 4 МРТ сердца ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда в нижней челюсти: анализ регионарных стенок. а) Инфарктный базальный сегмент показывает акинез и истончение от 11 дней до 3 месяцев по сравнению с компенсаторным увеличением сокращения и утолщением спереди. б, трехмерные затененные эндокардиальные поверхности в боковой проекции с цветовой шкалой, представляющей утолщение стенки и показывающей изменения от 11 дней до 3 месяцев. Темно-синий соответствует утолщению стенки ≤20%; желтый ≥50% и красный ≥80%. Воспроизводится с разрешения из ссылки 55.
По материалам сайта: www.ahajournals.org
