Бета-блокаторы: эффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях
Препараты, блокирующие бета-адренергические рецепторы (бета-адреноблокаторы), стали центральными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, они доказали свою эффективность в:
1. Лечение стенокардии
2. Профилактика повторного инфаркта миокарда
3. Лечение гипертонии
4. Лечение симптомов сердечной недостаточности из-за систолической дисфункции
5. увеличение выживаемости у пациентов с сердечной недостаточностью из-за систолической дисфункции
6. Улучшение желудочковой функции у пациентов с сердечной недостаточностью вследствие систолической дисфункции
Эта глава посвящена использованию бета-блокаторов у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка.
Выбранные бета-блокаторы показаны для хронического ведения пациентов с симптомами застойной сердечной недостаточности и сниженной систолической функцией желудочков из-за ишемической болезни сердца, неишемической кардиомиопатии и регургитирующих поражений клапанов. Большие клинические испытания показали, что трибета-блокаторы улучшают симптомы и время выживания у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной систолической функцией желудочков:
1. Метопролол CX / XL, который был изучен в исследовании рандомизированного вмешательства Metoprolol CR / XL (контролируемое высвобождение / пролонгированное высвобождение) при хронической сердечной недостаточности.
2. Карведилол, который, как было показано, приносит пользу в параллельных сериях исследований дозировки, эффективности и смертности в США.
3. Бисопролол, который был показан в исследовании II исследования сердечной недостаточности бисопролола (CIBIS II), снижает смертность у пациентов с симптомами III и IV по NYHA.
Хотя это не обсуждается подробно в этой главе, бета-блокаторы могут иметь эффективность, не доказанную в крупных клинических испытаниях для пациентов с симптомами сердечной недостаточности, из-за:
1. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (HOCM). Негативное влияние бета-адреноблокаторов на сократительную способность желудочков может ослабить обструкцию оттока и улучшить диастолические показатели (см. Ниже).
2. Концентрическая кардиомиопатия. Подобно HOCM и изолированной диастолической дисфункции, у этой группы пациентов могут быть преимущества для диастолической функции.
3. Симптомы сердечной недостаточности с сохранением систолической функции левого желудочка (первичная диастолическая дисфункция). Снижение частоты сердечных сокращений в результате бета-блокады может увеличить время диастолического наполнения, что может снизить давление диастолического наполнения и облегчить застой в легких.
Различия между препаратами в классе
Бета-блокаторы можно широко классифицировать по следующим категориям:
Неселективные бета-блокаторы, которые блокируют адренергические рецепторы как бета-1, так и бета-2. Прототипы включают пропранолол и надолол.
Бета-блокаторы, которые являются селективными для бета-1-рецепторов. Прототипы включают метопролол, атенолол)
Агенты, которые блокируют как бета-адренергические рецепторы, так и альфа-адренергические рецепторы (прототипы включают лабеталол, карведилол).
Бета-блокаторы, которые также обладают «внутренним симпатомиметическим» действием, что означает, что они обладают слабым бета-агонистическим действием, а также эффектами бета-блокирования. В действительности они являются слабыми агонистами, которые стимулируют бета-рецепторы в меньшей степени, чем эндогенные катехоламины. Поэтому они обеспечивают некоторую бета-адренергическую стимуляцию, но предотвращают полную стимуляцию, обеспечиваемую симпатической нервной системой и эндогенными катехоламинами. Пиндолол является представителем этого класса бета-блокаторов.
Показано, что три бета-адреноблокатора способствуют выживанию при сердечной недостаточности либо селективно к бета-1 (метопролол, бисопролол), либо блокируют как бета, так и альфа-рецепторы (карведилол).
Не только класс, но и состав бета-блокатора имеет клиническое значение. Исследование MERIT-HF показало пользу для пролонгированного высвобождения метопролола (метопролол сукцинат). Предыдущие исследования не показали убедительных доказательств улучшения выживаемости с коротким действием метопролола (тартрат метопролола), а исследование, сравнивавшее карведилол и метопролол с немедленным высвобождением (европейское исследование карведилола или метопролола [COMET]), показало превосходное преимущество в отношении смертности от всех причин с карведилолом. Устойчивая доставка бета-блокады может объяснять превосходство пролонгированного высвобождения метопролола.
Хотя многие бета-адреноблокаторы доступны и поддерживаются различными формами лекарств, нет уверенности в том, что польза от бета-адреноблокаторов при сердечной недостаточности — это «эффект класса», который распространяется на все агенты. Это подтверждается вышеупомянутым преимуществом пролонгированного, но не немедленного высвобождения метопролола при сердечной недостаточности.
Даже если преимущества бета-адреноблокаторов являются классовым эффектом, в больших клинических испытаниях должна быть продемонстрирована соответствующая дозировка данного бета-адреноблокатора для обеспечения улучшения симптомов и выживаемости. Только пролонгированное высвобождение метопролола, карведилола и бисопролола имеет четкие доказательства преимуществ симптомов и выживаемости при установленных целях дозирования. Соответственно, принципы доказательной медицины указывают, что только эти три агента должны использоваться для ведения пациентов с сердечной недостаточностью.
администрация
Эффективное введение бета-адреноблокаторов сначала требует, чтобы у пациента был нормальный баланс жидкости или он был близок к нему. Опыт показывает, что введение бета-адреноблокаторов пациентам, находящимся в состоянии перегрузки объемом, может привести к гемодинамической декомпенсации или обострению легочной гиперемии.
Бета-блокада в этих условиях резко прерывает усиленную активацию симпатической нервной системы, которая необходима для поддержания гемодинамической стабильности в объемных состояниях перегрузки. Важно отметить, что бета-блокада не является начальным лечением острой декомпенсированной сердечной недостаточности.
Клинические испытания, которые показали эффективность бета-блокады у пациентов с сердечной недостаточностью, вводили терапию в низких дозах и с постепенным увеличением дозы для минимизации побочных эффектов. Эта стратегия «начать с низкого уровня и идти медленно» стала стандартом в начале и назначении терапии бета-блокаторами целевых доз (рис. 1).
Дозирующее титрование для бета-блокаторов.
Администрация трех бета-адреноблокаторов, доказавших свою эффективность при сердечной недостаточности, определяется клиническими испытаниями, в которых доказана их эффективность. В целом, другие лекарства для лечения сердечной недостаточности, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и диуретики, должны быть стабилизированы до начала терапии бета-блокаторами.
Ниже приведены стандартные схемы дозирования для трех бета-блокаторов с доказанной эффективностью у пациентов с сердечной недостаточностью:
Карведилол: Карведилол выпускается в форме как немедленного, так и пролонгированного действия. Терапия с немедленным высвобождением формы может быть начата в 3,125 мг два раза в день.
Эта низкая доза обеспечивает минимальный обнаруживаемый уровень лекарственного средства, но использовалась в ранних клинических испытаниях, чтобы минимизировать побочные реакции на бета-блокаду. Доза удваивается каждые 2 недели до целевой дозы 25 мг два раза в день. В первоначальных исследованиях по ранжированию доз пациентам, которые весили более 80 кг, назначались дозы по 50 мг два раза в день.
Хотя этой дозовой стратегии все еще можно следовать, многие пациенты, даже с повышенным весом, отмечают побочные эффекты усталости или гипотонии, которые препятствуют дозированию на этом уровне. Заметным исключением являются пациенты с гипертонической кардиомиопатией с постоянным повышением артериального давления.
У этих пациентов более высокие дозы карведилола часто хорошо переносятся, и функция ЛЖ может значительно улучшаться при снижении артериального давления, опосредованного этими дозами. Некоторым пациентам может потребоваться индивидуальный подход к титрованию дозы.
Одна стратегия состоит в том, чтобы увеличивать только вечернюю дозу карведилола в течение 1-2 недель, прежде чем вводить утреннюю дозу. Это позволяет избежать дневных симптомов усталости или головокружения и, по-видимому, обеспечивает период, в течение которого пациент может адаптироваться к увеличенной дозе, прежде чем перейти к увеличению как утренних, так и вечерних доз.
Длительное высвобождение карведилола может быть начато в дозе 10 мг в сутки. Затем дозу удваивают каждые 2 недели, поскольку переносится до максимальной дозы 80 мг в день. Если пациент не переносит данную дозу, предыдущая переносимая доза может сохраняться для длительного приема. Если функция или симптомы левого желудочка не улучшатся в последующие месяцы, могут быть предприняты дальнейшие усилия по увеличению дозировки до 80 мг в день.
Метопролол с пролонгированным высвобождением. Доза метопролола с пролонгированным высвобождением начиналась с дозы 12,5 мг в день в исследовании MERIT-HF. Во многих случаях дозировка может начинаться с 25 мг в день. Доза может быть уменьшена до 12,5 мг в день, если начальная доза 25 мг не переносится, а начальная доза 12,5 может рассматриваться, если у пациента наблюдаются симптомы, превышающие функциональный класс II по NYHA.
Доза удваивается каждые 2 недели для достижения целевой дозы 200 мг в день или максимально допустимой дозы. Исследование MERIT-HF показало, что большинство пациентов могут переносить более высокие дозы метопролола пролонгированного действия. Средняя конечная доза в этом исследовании составляла 159 мг в день, и 64% пациентов переносили целевую дозу 200 мг в день.
Бисопролол: дозировка бисопролола для пациентов с застойной сердечной недостаточностью лучше всего руководствуется протоколом дозирования CIBIS II. Начальная доза составляет 1,25 мг в день и сохраняется в течение 1 недели. Дозировка увеличивается до 2,5 мг на второй неделе и до 3,75 мг на третьей неделе. Впоследствии дозировка может быть увеличена каждые 4 недели до 5 мг, затем до 5,75 мг до максимум 10 мг. Если пациент не в состоянии переносить данную дозу, ранее переносимую дозу можно использовать в качестве поддерживающей терапии с будущими усилиями по увеличению дозы на основе необходимости дальнейшего улучшения симптомов или функции желудочков.
Администрация во время и после госпитализации по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности: продолжение приема бета-блокирующих препаратов во время госпитализации по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности зависит от тяжести гемодинамического компромисса. Прекращение терапии бета-блокаторами необходимо у пациентов с кардиогенным шоком для стабилизации артериального давления и обеспечения адекватной перфузии органов.
Тем не менее, данные крупной Организованной программы по инициированию спасательного лечения у госпитализированных пациентов с сердечной недостаточностью (OPTIMIZE-HF) указывают на то, что продолжение бета-блокады у пациентов, поступающих в больницу из-за обострения симптомов сердечной недостаточности, но без кардиогенного шока, часто является возможно и фактически связано со значительным снижением риска неблагоприятных клинических исходов после выписки. в том числе и смерть.
Кроме того, пациенты, которые начали терапию бета-блокаторами до выписки из госпитализации по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности, хорошо переносили терапию бета-блокаторами, и было обнаружено, что они имеют улучшенные результаты после выписки. Поэтому следует предпринять усилия для продолжения терапии бета-блокаторами, если это вообще возможно для пациентов, которые были допущены к ухудшению сердечной недостаточности, и терапию бета-блокаторами следует начинать до выписки у пациентов, поступивших по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности, если это не так. ранее прописано.
Не существует надежной доказательной медицины, которая бы управляла повторным началом терапии бета-блокаторами, когда возникла необходимость прервать это лечение во время госпитализации. Тем не менее, были предложены подходы к повторной инициации терапии бета-блокаторами.
Один из подходов заключается в следующем: если терапия бета-блокаторами была прекращена из-за кардиогенного шока или если терапия была прервана на неделю или более, терапию следует возобновить, как если бы пациент никогда не получал терапию бета-блокатором (см. Выше). Если у пациента не было кардиогенного шока и терапия была прервана менее чем на 1 неделю, бета-блокаторная терапия может быть возобновлена в половине ранее назначенной дозы и обновлена в соответствии с первоначальными рекомендациями по лечению.
Фармакологическое действие
Эндогенная активность симпатической нервной системы и циркулирующие катехоламины повышают сократительную способность левого желудочка. И стимуляция симпатической нервной системы и циркулирующие катехоламины действуют через бета-адренергические рецепторы.
Преобладающим рецептором в желудочке является адренергический рецептор бета-1, причем приблизительно 20% от общего числа рецепторов в нормальном желудочке составляет бета-2. Стимуляция бета-1 адренергических рецепторов приводит к каскаду событий, включая ассоциацию с гуанозин-трифосфат (GTP) -связывающими белками (G-белками), которые опосредуют продукцию второго мессенджера циклического аденозинмонофосфата (AMP) и активацию протеинкиназы A.
Этот каскад приводит к активации белков, которые усиливают переходные процессы цитозольного кальция с результирующим связыванием и диссоциацией сократительных белков желудочков. Как следствие, наблюдается увеличение как сократимости желудочков, так и расслабления. Бета-2-рецепторы также действуют через этот путь и могут попеременно стимулировать ингибирующие G-белки. В периферической сосудистой сети последний путь опосредует расширение сосудов после стимуляции бета-2-рецептора.
Ранние исследования показали заметное увеличение активности симпатической нервной системы и увеличение продукции катехоламинов в надпочечниках как на животных моделях сердечной недостаточности, так и на людях. Считалось, что эта повышенная активность является механизмом компенсации снижения желудочковой функции у пациентов с сердечной недостаточностью. По этой причине до окончательных клинических испытаний бета-адреноблокаторы считались противопоказанными пациентам с сердечной недостаточностью.
Тем не менее, дальнейшие данные свидетельствуют о том, что хронические пагубные последствия для сердечно-сосудистой функции в конечном итоге заменили острую пользу для сократительной функции желудочков и поддержки гемодинамики. Эти неблагоприятные действия включают в себя:
Прямое повреждение миоцитов опосредовано чрезмерной симпатической и катехоламиновой стимуляцией. Считается, что это повреждение напоминает некроз миокарда, который сопровождает состояния избытка катехоламинов, которые наблюдаются у пациентов с феохромоцитомой.
Хроническая стимуляция бета-рецептора приводит к снижению ответа на стимуляцию катехоламинами. При продолжении симпатической и катехоламиновой стимуляции снижается чувствительность к рецепторам бета-1.
Следовательно, продолжающаяся стимуляция симпатической и циркулирующей катехоламинов больше не увеличивает сократимость миокарда, что приводит к дальнейшему снижению функции желудочков. Уменьшение стимуляции бета-рецептора происходит в результате нескольких механизмов, включая уменьшение количества бета-рецепторов на поверхности клетки. Кроме того, существует процесс «расцепления» бета-рецепторов с уменьшением ассоциации бета-рецепторов с G-белками, необходимыми для генерации передачи сигналов вниз по течению, которая способствует усилению желудочковой функции.
Стимуляция бета-рецепторов, находящихся на поверхности циркулирующих моноцитов, а также других клеток, может привести к выработке провоспалительных цитокинов. Дальнейшее повреждение миокарда может быть опосредовано этим провоспалительным действием.
Активация генных программ, снижающих сократимость миокарда. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что постоянная стимуляция бета-рецепторов может активировать генные программы, которые не способствуют выработке сократительных белков, которые наиболее эффективно опосредуют сократительную способность миокарда. Другие генные программы, которые изменяют запасы энергии миокарда и препятствуют эффективному использованию метаболических субстратов, также могут быть активированы.
Бета-блокаторы действуют путем конкурентного связывания с бета-рецепторами, таким образом предотвращая симпатическую и циркулирующую катехоламиновую стимуляцию рецептора и нижестоящие сигнальные пути, которые они инициируют. Как отмечено в обсуждении внутриклассовой вариации лекарственного средства, некоторые бета-блокаторы являются селективными в отношении рецепторов бета-1 (например, метопролол), а некоторые неспецифически блокируют как рецепторы бета-1, так и бета-2 (например, карведилол, бисопролол).
Однако любой бета-блокирующий агент, вводимый в достаточно высокой дозе, в конечном итоге блокирует как бета-1, так и бета-2-рецепторы и функционирует как неспецифический блокатор.
Бета-блокаторы прерывают хроническую стимуляцию адренергических рецепторов и, следовательно, обращают вспять сопутствующие неблагоприятные воздействия на структуру и функцию миокарда, обсуждавшиеся выше. Тем не менее, бета-блокада должна быть доставлена таким образом, чтобы предотвратить долговременные пагубные эффекты хронической симпатической нервной системы и стимуляцию катехоламинами, не устраняя краткосрочные преимущества адренергической стимуляции сократительной способности миокарда и гемодинамической поддержки.
Начальные низкие дозы бета-адреноблокаторов с постепенным постепенным увеличением дозы обеспечивают баланс между сохранением краткосрочной пользы от адренергической стимуляции и устранением ее долгосрочных побочных эффектов.
В дополнение к прерыванию бета-адренергической стимуляции альфа-блокирующие эффекты карведилола могут дополнительно способствовать выгоде долгосрочного введения лекарств. Альфа-блокада способствует расширению артериальной артерии и, таким образом, снижает устойчивость к выбросу крови желудочком, увеличивая тем самым сердечный выброс и улучшая фракцию выброса желудочка.
По материалам сайта: www.thecardiologyadvisor.com
