Использование мочегонных средств часто встречается у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), чтобы уменьшить застойные симптомы СН. Хотя они широко используются, имеются ограниченные данные об их способности модулировать заболеваемость и смертность от сердечной недостаточности. Мочегонная эффективность может быть ограничена неблагоприятной нейрогормональной активацией и симптомами, похожими на застойные явления. Диуретики — чрезвычайно полезный и разнообразный класс агентов для лечения гиперволемических состояний. В этом обзоре обобщены основные характеристики диуретиков, в том числе их механизм действия, показания и побочные эффекты при сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность (СН) — это синдром, определяемый неспособностью сердца доставлять кислород со скоростью, соразмерной потребностям метаболизирующих тканей, несмотря на нормальное давление наполнения (или только за счет повышенного давления наполнения), 1 вторично по отношению к нарушение структуры или функции сердца.
HF является наиболее распространенной причиной госпитализации пациентов старше 65 лет. 2 Основными проявлениями синдрома являются симптомы, возникающие в результате заложенности сосудов, такие как одышка, вздутие живота, образование отеков и симптомы, возникающие в результате низкой системной перфузии. Синдром СН имеет важное экономическое значение, и в исследовании ADHERE признаки и симптомы застойных явлений были наиболее частой причиной госпитализации. 1 Застой часто развивается постепенно перед поступлением, и у многих пациентов может быть повышенное давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), даже когда застой (одышка, растяжение яремной вены или отек) 3 отсутствует. Диуретическая терапия, и особенно петлевая диуретическая терапия, являются обычным способом лечения застойных явлений, особенно у пациентов с перегрузкой объемом. 4 Наиболее распространенными диуретиками при сердечной недостаточности являются петлевые, тиазиды и калийсберегающие диуретики.
В этом обзоре рассматриваются классы диуретиков, их роль в случаях сердечной недостаточности с объемной перегрузкой и современные подходы при лечении этой сложной группы пациентов.
Класс диуретиков
Петлевые диуретики, обратимо, ингибируют ко-транспортер Na + Cl2Cl-+K + толстой восходящей петли Генле, где треть поглощенного натрия реабсорбируется. Это вызывает снижение натрия и хлора> 5
Петлевые диуретики также усиливают синтез простагландинов, которые вызывают расширение почек и вен. Это объясняет некоторые сердечные эффекты, такие как снижение давления в легочном клине. 6 Однако важно признать, что диуретическое действие петлевых диуретиков может быть уменьшено при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), возможно, потому, что это ингибирует синтез простагландинов в почках. Петлевые диуретики включают фуросемид, буметанид, торсемид и этакриновую кислоту.
При этом биодоступность перорального фуросема> 7
Хорошо известным следствием петлевой диуретической терапии является истощение других электролитов, таких как калий, магний, кальций и хлор (таблица 1).
Тиазидные диуретики и метолазон
Бензотиазидные диуретики ингибируют переносчик хлорида натрия в дистальной части восходящей конечности и в первой части дистального канальца. Они предотвращают максимальное разбавление мочи, тем самым увеличивая свободный клиренс и выведение натрия и хлорида через эпителий почечных канальцев. Увеличенная доставка натрия к собирательным каналам усиливает обмен натрия с калием и, как следствие, истощение калия.
Они менее эффективны у пациентов со сниженной клубочковой фильтрацией, поскольку они оказывают свое мочегонное действие со стороны просвета нефрона. Хотя они менее эффективны, чем петлевые диуретики, они могут работать вместе с ними, когда достигается последовательная сегментарная нефронная блокада.
Метолазон не является тиазидом, но действует аналогичным образом. Метолазон более эффективен, чем гидрохлоротиазид, и сохраняет свою эффективность даже при сильном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Калийсберегающие диуретики, используемые для лечения HF, являются антагонистами альдостероновых рецепторов спиронолактоном и эплереноном. Они действуют на кортикальный коллекторный канал, в частности, уменьшая поглощение натрия и воды и увеличивая экскрецию ионов водорода и калия, а их действие опосредовано антагонизмом действия минерального кортика> 9
Диуретики при хронической сердечной недостаточности
Диуретики используются для достижения и поддержания эвволемии («сухой вес» пациента) с минимально возможной дозой. Это означает, что дозу необходимо корректировать, особенно после восстановления сухой массы тела, чтобы избежать> 10. Важно, чтобы лечение диуретиками всегда сочеталось с блокированием нейрогормональной системы, чтобы замедлить прогрессирование заболевания.
В целом, из-за их большей эффективности, петлевые диуретики, такие как фуросем> 10. Как правило, дозы петлевых диуретиков должны быть настолько низкими, насколько это возможно, для того, чтобы поддерживать эуволемическое состояние. Ограничение количества натрия и воды, ежедневный контроль веса и предотвращение приема НПВП имеют решающее значение для предотвращения задержки соли и воды.
Обычно используемые петлевые диуретики действуют только в течение короткого времени, поэтому обычные схемы терапии требуют введения два раза в день, чтобы избежать удержания натрия после диуретического отскока.
Фуросем> 11 В проспективном TORasem> 12 Торасем> 13 Хотя международные рекомендации не определяют, какой диуретик следует отдавать предпочтение, недостаточно убедительных доказательств, чтобы рекомендовать торасемид и буметанид по сравнению с фуросемидом при СН.
Тщательный мониторинг и добавление электролитов, особенно калия и магния, являются важнейшим аспектом петлевой диуретической терапии.
Рандомизированные клинические испытания показали, что калийсберегающие диуретики способны снизить как госпитализации, так и смертность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, хотя они менее полезны, чем петлевые диуретики, в случаях острой декомпенсированной сердечной недостаточности. 14 Уровни альдостерона повышены у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ADHF), несмотря на использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторов. В этой ситуации повышение альдостерона может способствовать нарушению сердечной деятельности, увеличивая риск смерти и желудочковых аритмий. 15,16
Исследования показали преимущества использования антагонистов альдостерона при сердечной недостаточности при использовании недиуретических доз минералкортико> 17
По этим причинам их применение настоятельно рекомендуется у пациентов с СН. Их большая полезность, как уже упоминалось, заключается не в их мочегонных свойствах, а в их способности противодействовать многочисленным вредным воздействиям гиперальдостеронизма на сердечно-сосудистую систему. В литературе мало исследований, описывающих полезность высоких диуретических доз антагонистов альдостерона при СДВГ для преодоления застойных явлений. В предварительном исследовании у пациентов с СДВГ высокие дозы минералкортико> 18
Недостатком калийсберегающих диуретиков является то, что их применение приводит к большей частоте гиперкалиемии. Однако при сочетании с петлевыми диуретиками, как это часто бывает в клинической практике, этот побочный эффект значительно уменьшается.
После преодоления острой фазы сердечной недостаточности в отдельных подгруппах можно будет попытаться отменить диуретики. В анамнезе гипертония, исходная доза фуросемида> 40 мг / день и низкий ФВ ЛЖ (19
Диуретическая резистентность является распространенной проблемой у пациентов с СН. Удаление избыточного количества жидкости обычно достигается путем сочетания солевого ограничения и петлевых диуретиков, но в некоторых случаях застой сохраняется, несмотря на адекватную диуретическую терапию. Это было названо мочегонным сопротивлением. Распространенность диуретической резистентности в популяции HF неизвестна из-за неоднородности изучаемых популяций, частой сопутствующей патологии, различных схем лечения, а также из-за различных определений, используемых в различных клинических испытаниях. В ретроспективном анализе 1153 пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью у 402 пациентов была резистентность к диуретикам (определяемая в этом исследовании как потребность в фуросемиде> 80 мг или буметаниде> 2 мг в день). 20 Сопротивление диуретикам было независимо связано с общей смертностью, внезапной смертью и смертью от отказа насоса. Петлевые диуретики являются «пороговыми препаратами». HF сдвигает кривую доза-эффект для петлевых диуретиков вниз и вправо. Таким образом, для достижения того же уровня экскреции натрия необходима более высокая начальная доза петлевых диуретиков. 21
Сдвиг кривой доза-ответ при СН вызывает недостаточную дозировку как частую причину отсутствия диуретического ответа (см. Рисунок 1). 21,22 Величина натрийуреза после определенной дозы диуретиков уменьшается со временем, даже у нормальных субъектов. Это так называемое «явление торможения», и оно является результатом как гемодинамических изменений в клубочках, так и адаптивных изменений в дистальном нефроне. В оригинальном исследовании на крысах, проведенном Kaissling, furosem> 23. Эти структурные изменения после furosem> 24 Частичным объяснением этих анатомических изменений может быть усиление стимуляции, опосредованное ренином-ангиотензином и симпатической нервной системой. 23 Резкое увеличение диуретической резистентности у пациентов с СН может быть связано с сопутствующим АНБ> 25
Снижение реакции на диуретическую терапию является распространенной проблемой у пациентов с сердечной недостаточностью, и хотя многие исследования пытались дать точное клиническое определение диуретической резистентности, другие пытались найти решение клинических проблем, которые это вызывает. Вероятно, единственным наиболее используемым и воспроизводимым маркером сердечно-сосудистой гиперемии является масса тела. В результате HF gu> 10 Интересная попытка создать количественный индекс ответа на диуретическую терапию была предпринята Valente el al. 26 Этот показатель был получен путем сравнения введенной дозы диуретика со снижением массы тела и предназначался для измерения его эффективности. Он показал значительную корреляцию с соответствующими клиническими переменными, а также выдвинул на первый план корреляцию с побочными эффектами.
В другом исследовании Testani et al. протестировали метрический показатель мочегонной эффективности, который был определен как чистый грипп> 27
После того, как корректируемые переменные и блокировка нейроэндокринной системы были исключены, возможным способом преодоления диуретической резистентности является использование инфузионной терапии, чтобы избежать> 28, но между двумя группами лечения не было отмечено существенного различия.
Другой подход заключается в применении двух> 29 различных механизмов, объясняющих успех этой комбинированной стратегии: более длительный период полужизни тиаз> рис. 2). 30 Тиаз> 31
Тиаз> 32 В некоторых европейских странах метолазон и хлортиаз> 33
По этим причинам гидрохлоротиаз> 34
Диуретическая терапия при острой декомпенсированной сердечной недостаточности
Перегрузка жидкостью является основным патофизиологическим механизмом, лежащим в основе как острых эпизодов декомпенсации СН, так и развития синдрома. Петлевые диуретики остаются краеугольным камнем в фармакологическом лечении СДВГ и назначаются примерно 90% пациентов, госпитализированных по поводу СНЧ.1. Эти препараты обычно используются в качестве начальной терапии при СДВГ из-за их способности значительно улучшить симптомы. И наоборот, из-за их более низкого натрийуретического эффекта тиазидные диуретики используются нечасто и ограничиваются случаями, когда есть резистентность к диуретику. То же самое относится и к калийсберегающим диуретикам, которые используются только в случаях рефрактерного отека или сопутствующей гипокалиемии.
Одной из основных проблем клиницистов является влияние чрезмерной диуретической терапии на внутриартериальный объем и, следовательно, на возможное вредное влияние на функцию почек. Несколько исследований действительно показали, что существует корреляция между дозами диуретиков и ухудшением прогноза у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. 35 Тем не менее, не было установлено определенной причинно-следственной связи между диуретической терапией, ее дозировкой и сердечно-сосудистой смертностью. Действительно, практически невозможно провести различие между множественными смешанными факторами, потому что более больные пациенты часто имеют большую гиперемию и, следовательно, получают более высокие дозы диуретиков. Патофизиологическая основа многих из этих проблем заключается в том, что эти препараты, которые вызывают истощение внутрисосудистого объема, могут усиливать гиперактивацию нейроэндокринной системы с последующими вредными последствиями. 36,37
В настоящее время, несмотря на многочисленные исследования в области СДВГ на диуретическую терапию, единственная уверенность заключается в том, что такие методы лечения могут облегчить симптомы пациента и уменьшить застой сосудов. Остается неясным, каким должен быть предпочтительный петлевой диуретик, какая должна быть подходящая комбинация, какова оптимальная дозировка и какова должна быть клиническая цель. Ток гу> 38
Хотя у большинства пациентов симптомы застойных явлений контролируются петлевой диуретической терапией, в меньшинстве случаев необходимы другие дополнительные методы лечения. Это связано с прогрессированием заболевания или ухудшением функции почек.
Другие решения были испытаны в дополнение к вышеупомянутой комбинированной терапии (последовательная нефронная блокада). Некоторые испытания продемонстрировали положительный эффект от включения гипертонического солевого раствора (HSS) в стандартную петлевую диуретическую терапию. 39 В большом исследовании 1771 пациента исследование SMAC-HF, внутрибольничное введение УСЗ, в сочетании с умеренным ограничением натрия, сокращает время госпитализации и увеличивает диурез. Однако долгосрочное наблюдение показало, что умеренное ограничение соли было связано с лучшим прогнозом, чем диета с низким содержанием натрия. 40 Потенциальными преимуществами этой терапии являются более быстрое восстановление внутриартериального объема. Это уменьшает нейроэндокринную стимуляцию и улучшает перфузию клубочков, таким образом, противодействуя распространенным механизмам, лежащим в основе гриппа> 36. Несмотря на это, это было исследование без ослепления, и использование HSS не рекомендуется в современных руководствах. Необходимо провести более масштабные проспективные и слепые исследования, прежде чем этот подход можно будет рекомендовать для клинического использования.
СН с сопутствующей тяжелой гипонатриемией имеет особую клиническую значимость из-за ее специфических прогностических и терапевтических последствий. 41 Таким пациентам может быть полезно лечение антагонистом аргинина вазопрессина (ваптанс). Это> 42 Несмотря на это и другие неофициальные сообщения, после результатов исследования эффективности антагонизма вазопрессина при сердечной недостаточности в исследовании Tolvaptan (Everest), tolvaptan сегодня одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США только для лечения клинически значимой гиперволемии. и эволемическая гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 мэкв / л). Это включает пациентов с СН и синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона.
В самом деле, в исследовании EVEREST, международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в популяции госпитализированных пациентов с хронической сердечной недостаточностью, не было различий в глобальном клиническом статусе двух групп, хотя в группе с толваптаном уменьшение одышки в 1-й день и снижение веса и отеков через 7 дней. Примечательно, что у пациентов в группе толваптана значительно уменьшилось использование петлевых диуретиков по сравнению с группой плацебо. Несмотря на эти первоначальные результаты, долгосрочное исследование с первичным исходом не показало существенной разницы в общей смертности. 43 В будущем было бы интересно разработать специальное клиническое исследование по применению ваптанов у пациентов, у которых развилась диуретическая резистентность.
Другим вариантом для применения у большинства сложных пациентов является использование диуретиков в сочетании с ультрафильтрационной (УФ) терапией. UF перемещает воду и растворенные вещества малого и среднего веса через полупроницаемую мембрану, чтобы уменьшить объемную перегрузку.
Первые интересные, но противоречивые данные получены из исследования «Ультрафильтрация в сравнении с внутривенными диуретиками для пациентов, госпитализированных по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности» (UNLOAD). В этом исследовании лечение UF привело к значительно меньшему количеству повторных госпитализаций из-за СН в течение 90-дневного периода наблюдения. 44 К сожалению, исследование подверглось резкой критике из-за низких доз используемых диуретиков и, как следствие, к снижению клинической воспроизводимости. В недавнем исследовании кардиоренального спасения при острой декомпенсированной сердечной недостаточности (CARRESS-HF) было проведено исследование, предназначенное для сравнения влияния UF с поэтапной фармакологической терапией на функцию почек и потерю веса у пациентов с HF, у которых ухудшение функции почек и постоянный застой У пациентов с UF в группе UF наблюдалось значительно большее увеличение креатинина в сыворотке крови и более неблагоприятные явления, включая кровотечение и сосудистые осложнения, а также прогрессирующую почечную дисфункцию. Кроме того, не было никаких существенных различий в исходе, включая смертность и повторную госпитализацию, через 60 дней. 45 Тем не менее, последние американские исследования> 38 Потребуются дальнейшие исследования, чтобы оценить точную роль УФ в ведении пациентов с СДВГ.
HF остается наиболее распространенной причиной госпитализации у пациентов старше 65 лет, и основными симптомами являются сосудистая гиперемия. Перегрузка жидкостью является основным патофизиологическим механизмом, лежащим в основе как острой декомпенсации при СН, так и прогрессирования синдрома. Хотя было много споров о возможных негативных эффектах диуретической терапии, из-за уменьшенного внутриартериального объема с нейроэндокринной гиперактивацией не было установлено определенной причинно-следственной связи между диуретической терапией, ее дозировкой и сердечно-сосудистой смертностью.
Хотя существует три основных класса диуретиков (петлевые диуретики, тиазидные диуретики с метолазоном и калийсберегающие диуретики), петлевые диуретики наиболее часто используются, поскольку они оказывают наиболее сильное натрийуретическое действие. И наоборот, несмотря на слабый диуретический эффект, было показано, что калийсберегающие диуретики значительно эффективны в улучшении долгосрочного прогноза у пациентов с симптомами СН.
В настоящее время основная роль тиазидоподобных диуретиков при ХСН заключается в том, чтобы попытаться преодолеть диуретическую резистентность, тем самым выполняя последовательную нефронную блокаду при введении в сочетании с петлевыми диуретиками.
Несмотря на различные попытки, из-за множества смешивающих факторов и чрезвычайной гетерогенности исследуемой популяции, рандомизированные исследования не смогли найти каких-либо существенных различий в оптимальных дозировках и способах введения петлевых диуретиков при острой сердечной недостаточности.
Прежде чем клинически использовать антагонист вазопрессина аргинина, потребуется больше данных, поскольку результаты рандомизированных исследований не показали ожидаемых преимуществ. То же самое относится и к УФ — до тех пор, пока не появятся более сильные клинические данные, его использование будет ограничено отдельными случаями в соответствии с текущими рекомендациями.
Исследование новых физиологических подходов, разработанных для компенсации основных детерминант удержания воды, может улучшить ведение пациентов, страдающих ХСН. До тех пор диуретическая терапия останется краеугольным камнем при ЗСН.
По материалам сайта: www.ecrjournal.com
