У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и сердечной недостаточностью (СН) с или без систолической дисфункции приемлемым вариантом первичной терапии является либо контроль ритма, либо контроль частоты. Если выбрана стратегия контроля скорости, для достижения контроля скорости почти всегда требуется лечение бета-блокатором. Адекватный контроль частоты желудочков обычно представляет собой частоту отдыха менее 100 ударов в минуту, но более подходящими могут быть и более низкие частоты отдыха. Блокаторы не-дигидропиридиновых кальциевых каналов часто противопоказаны, когда ФП связана с СН с систолической дисфункцией. В последнее время ведутся дискуссии о возможном снижении эффективности бета-адреноблокаторов, а также о проблемах безопасности с дигоксином при лечении пациентов с СН с ФП. Преимущество бета-блокаторов на выживаемость может быть ниже у пациентов с СН со сниженной фракцией выброса при наличии ФП. Дигоксин не улучшает выживаемость, но может помочь в достижении удовлетворительного контроля скорости в сочетании с бета-блокатором. Дигоксин может быть полезен при наличии гипотонии или абсолютном противопоказании к лечению бета-блокаторами.
Мерцательная аритмия (AF) и сердечная недостаточность (HF) с или без систолической дисфункции являются общими сердечными заболеваниями, которые часто сосуществуют и имеют несколько факторов риска. HF является фактором риска для AF, а AF является фактором риска для HF. Недавние исследования были сфокусированы на прогностической природе AF и HF с систолической дисфункцией и сомнительном применении дигоксина и бета-адреноблокаторов, когда эти условия сосуществуют. В настоящее время преобладают вопросы о том, дают ли катетерную аблацию и контроль ритма пользу у пациентов с высоким риском ФП и СН с или без систолической дисфункции в отношении снижения риска смертности или других «тяжелых конечных точек», и более консервативное лечение препаратами для контроля скорости все еще является приемлемой стратегией для многих пациентов. В настоящее время ведутся крупные рандомизированные многоцентровые исследования для решения этих важных вопросов. 1,2
Было показано, что только бета-адреноблокаторы улучшают прогноз пациентов с СН и систолической дисфункцией левого желудочка, у значительного меньшинства которых ФП является базовым ритмом. 3–5, мало ли известно, влияет ли дигоксин на прогноз и смертность при ФП, связанной с СН. 6 Кроме того, дигоксин не улучшает выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью, которые находятся в синусовом ритме 7, и предполагается, что длительная терапия дигоксином является фактором риска смерти у пациентов с ФП без сердечной недостаточности. 8 Среди пациентов как с AF, так и с HF с систолической дисфункцией, только в нескольких исследованиях было специально исследовано использование добавления бета-блокатора к дигоксину или наоборот. 9,10. В этих исследованиях не было проведено никакого сравнения между бета-адреноблокаторами и дигоксином или их комбинацией. В этой статье рассматриваются эффекты betablockers, дигоксина и их комбинации у пациентов с AF и HF.
Контроль частоты сердечных сокращений при фибрилляции предсердий
Контроль частоты пульса является основной частью терапии для всех пациентов с ФП. Бета-блокаторы, не-дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил) и дигиталис являются основными препаратами, используемыми для контроля желудочковой частоты во время ФП. 11–13 следует избегать блокаторов кальциевых каналов у пациентов с СН. У этих пациентов, независимо от систолической дисфункции, и дигоксин, и бета-блокаторы снижают частоту желудочков и могут улучшить симптомы.
Основными целями контроля частоты сердечных сокращений являются улучшение симптомов и предотвращение ухудшения сердечной функции, связанного с чрезмерно быстрым желудочковым ритмом во время ФП. Кроме того, целью терапии для контроля скорости является улучшение толерантности к физической нагрузке и качества жизни (QoL), а также предотвращение госпитализации. В прошлом адекватный контроль частоты сердечных сокращений эмпирически определялся как 14,15. У пациентов с СН и сниженной фракцией выброса (EF) из Шведского реестра сердечной недостаточности более высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) была связана с повышенной смертностью при синусовом ритме ( SR), но в AF это было верно только для HR> 100 ударов в минуту. 16 Доказательства в пользу выгоды снижения ЧСС в улучшении качества жизни и симптомов также остаются ограниченными. Исследование Jaber et al. проанализировали влияние ЧСС (измеренного с помощью 6-минутного теста на ходьбу [6MWT] и 24-часового холтеровского мониторинга) на качество жизни у 89 пациентов с хронической ФП. 17 Jaber et al. обнаружил значительную разницу в QoL, измеряемую по физическим и психическим сводным баллам у пациентов с максимальной ЧСС ≤110 ударов в минуту по сравнению с ЧСС> 110 ударов в минуту (6MWT), а также по физическим сводным показателям у пациентов со средней ЧСС ≤ 80 ударов в минуту по сравнению с ЧСС> 80 ударов в минуту (холтеровский монитор). 17 Сегодня рекомендуется, чтобы лечение для контроля частоты постоянных или постоянных ФП было направлено на ЧСС в покое 12,18. Во всех случаях мишень ЧСС может нуждаться в модификации на основе симптомов и предпочтений пациента.
Бета-блокаторы в настоящее время являются краеугольным камнем в лечении пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной EF. Результаты основных исследований показали снижение примерно на треть относительного риска смерти от всех причин при использовании этих препаратов. 3,4,19 Основываясь на самом высоком уровне доказательств, бета-адреноблокаторы настоятельно рекомендуются в клинических европейских и американских руководствах по лечению сердечной недостаточности и пониженной EF. 20,21 В этих рекомендациях указано, что бета-адреноблокаторы назначаются всем пациентам, кроме пациентов с атриовентрикулярной блокадой, брадикардией и астмой, и рекомендуют использовать бета-адреноблокаторы у пациентов с СН, независимо от исходного ритма. При ФП бета-адреноблокаторы предпочтительны в качестве средства контроля скорости у пациентов после инфаркта миокарда и у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. 12,22 Их можно избегать у пациентов с хроническим заболеванием легких и с риском бронхоспазма. 23, 24 Следует отметить, что карведилол является менее мощным бета-адренергическим блокирующим агентом по сравнению с метопрололом и менее эффективен, чем метопролол, для контроля частоты возникновения ФП. 25
Недавние исследования показали, что влияние бета-адреноблокаторов на исход у пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной систолической фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), имеющих ФП, меньше, чем у пациентов с СР. 26 Тем не менее, мета-анализ данных по отдельным пациентам показал, что бета-блокаторы снижают риск смертности у пациентов с сердечной недостаточностью и снижением ФВ ЛЖ, которые находятся на СР, но не на тех, кто находится на ФП. 27 Аналогичные результаты применимы также к сердечно-сосудистой смерти или первой госпитализации по поводу СН. 27 Более конкретно, эффект лечения, судя по снижению смертности от всех причин, по-видимому, был меньше у 3066 пациентов с ФП (отношение рисков 0,97, 95% ДИ [0,83–1,14]), чем у 13 946 пациентов, не страдающих ФП (отношение рисков 0,73, 95% ДИ [0,67–0,80]). Результаты этого анализа позволяют предположить, что бета-адреноблокаторы вряд ли могут быть вредными для пациентов с ФП с СН и сниженной ФР, однако прогностические преимущества бета-адреноблокаторов были впоследствии поставлены под сомнение у пациентов с СН и ФП.
Существенное беспокойство вызывает то, что у нас нет четкого объяснения этим недавним результатам. Клинический опыт делает их удивительными и нелогичными, хотя возможно, что наши впечатления неверны в оценке абсолютных и относительных конкурирующих рисков для многих событий у этих пациентов. Быстрое желудочковое течение у пациентов с AF обычно подозревается в ухудшении сердечной недостаточности с или без систолической дисфункции (даже ускоряя госпитализацию), тогда как контроль желудочкового ритма у пациентов с AF, кажется, улучшает сердечную недостаточность. Бета-блокаторы по-прежнему являются эффективным средством контроля частоты желудочков у пациентов с ФП. В недавней общенациональной когорте ФП на Тайване скорректированный риск смертности был ниже для пациентов, получавших лечение с контролем частоты с помощью бета-блокаторов. 28 У пациентов со сниженной EF из Шведского регистра сердечной недостаточности использование бета-блокаторов было связано со снижением смертности как при СР, так и при ФП. 16 Таким образом, неясно, почему бета-блокаторы не могут предотвратить ухудшение сердечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий у пациентов с ФП. Изучение эффекта лечения в подгруппах обычно рассматривается с осторожностью, поскольку различные исходные характеристики и небольшое количество событий в подгруппах могут привести к ненадежным выводам. Следует рассмотреть дополнительные вопросы, такие как возможность лекарственного взаимодействия между дигоксином и бета-адреноблокаторами, неизмеримое смешивание, такое как заболевание проводящей системы, ожидаемая польза у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда, более частое использование сердечной ресинхронизирующей терапии и дефибрилляторов в настоящее время. и могут ли пациенты с более легкими симптомами по-разному реагировать на пациентов с более поздними стадиями заболевания. Поскольку большинство пациентов с ФП с СН имеют высокий риск сердечно-сосудистых событий, общее мнение многих клиницистов заключается в том, что клиническая польза от бета-адреноблокаторов остается вероятной, и практика не должна меняться, пока эти вопросы не пройдут дальнейшую оценку. 29
Дигоксин и другие родственные сердечные гликозиды используются в течение более 200 лет для лечения сердечной недостаточности и почти 100 лет для регуляции сердечного ритма при ФП. 30 Со времени исследования Digitalis Investigation Group (DIG) 7, которое показало, что, хотя дигоксин уменьшал частоту госпитализаций с СН, существенного общего влияния на смертность не наблюдалось, место дигоксина в лечении СН с систолической дисфункцией неуклонно снижалось. 31–34 Сохраняются значительные пробелы в знаниях о том, как работает наперстянка и как ее следует использовать в современном лечении ФП. Исследования использования дигоксина у пациентов с ФП и риском общей и сердечно-сосудистой смертности показали довольно противоречивые результаты. В то время как дигоксин помогает контролировать ЧСС при ФП, этот препарат может страдать от узкого терапевтического индекса и потенциала, способствующего опасным для жизни желудочковым тахиаритмиям и тяжелым брадиаритмиям. 35
Дигоксин и сердечные гликозиды функционируют, ингибируя мембраносвязанную Na + / K + АТФазу, тем самым препятствуя транспорту натрия из внутриклеточного во внеклеточное пространство. В результате потеря трансмембранного градиента натрия снижает активность гомеостаза Na + / Ca 2+ и увеличение внутриклеточных концентраций Ca 2+, которые, как считается, приводят к положительному инотропному эффекту наперстянки. 36 В несердечной ткани дигоксин действует как нейрогормональный модулятор, повышая парасимпатический тонус и уменьшая активацию симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, в дополнение к его прямым симпатолитическим эффектам в низких дозах, дигоксин косвенно уменьшает симпатический отток, улучшая чувствительность барорецепторов каротидного синуса. Наконец, дигоксин замедляет стрельбу в синоатриальном узле и продлевает проводимость в атриовентрикулярном узле, но оказывает ограниченное электрофизиологическое воздействие на остальную часть проводящей системы. 37
Клинически, дигоксин может помочь контролировать ЧСС у пациентов с ФП без вредного снижения артериального давления. Тем не менее, дигоксин может быть менее эффективным или неадекватным для контроля частоты желудочков во время упражнений или при повышении симпатического тонуса. 38,39 На основании руководящих принципов США, 40-дигоксин в качестве лекарственного средства контроля скорости больше не является показанием класса 1 и является рекомендуемым лечением первой линии для управления ЧСС при ФП у пациентов с СН, гипотонией или, возможно, у пациентов, которые преимущественно сидячий образ жизни (устранение необходимости контроля скорости во время активности). Как следствие, дигоксин обычно используется пожилыми людьми с более высоким профилем риска, которые, следовательно, имеют менее благоприятный прогноз. Исследование Стокгольмской группы фибрилляции предсердий (СКАФ) показало, что дигоксин в основном назначается пожилым и слабым подгруппам пациентов с ФП. 41 Когда эти и другие различия в характеристиках пациентов были учтены, использование дигоксина оказалось нейтральным для долгосрочной смертности у пациентов с ФП.
Некоторые недавние обсервационные или специальные исследования показали увеличение смертности среди пациентов, получавших дигоксин. Реестр информации и знаний о госпитализации в отделении интенсивной терапии сердца Швеции (RIKS-HIA) исследовал результаты годичной диагностики у пациентов, принимавших дигоксин с ФП, застойную сердечную недостаточность со сниженной или сохраненной EF, или оба, сравнивая их с подобранной группой пациентов, которые не получали дигоксин. 8 Общая смертность была значительно выше у 4426 пациентов, получавших дигоксин, с ФП и отсутствием сердечной недостаточности в анамнезе по сравнению с 16 587 контрольными пациентами при выписке (отношение рисков 1,42, 95% ДИ [1,28–1,56]). У пациентов с СН не было такой разницы. Хотя в это исследование было включено большое количество пациентов, оно проводилось в условиях интенсивной терапии, что затрудняет перевод результатов в другие клинические условия.
В одном из исследований, посвященных исследованию мерцательной аритмии по поводу контроля ритма (AFFIRM), сообщалось, что у пациентов с ФП дигоксин ассоциировался с повышенной смертностью от всех причин после контроля показателей сопутствующих заболеваний и предрасположенности, независимо от наличия или отсутствия лежащего в основе СН. , 42 В этом исследовании дигоксин использовался как зависящий от времени ковариат в модели пропорциональной опасности Кокса. Пациенты перешли из группы «на дигоксин» в группу «не на дигоксин», если их использование лекарств изменилось в ходе исследования, и время, связанное с риском смерти, внесло вклад в каждую соответствующую группу. Тем не менее, другое исследование AFFIRM, проведенное Gheorghiade et al., В котором использовался анализ, сопоставимый по предрасположенности, не выявило различий в смертности от всех причин. 43 Использование дигоксина там оценивалось только в фиксированный момент времени, во время рандомизации. В другом последующем анализе из исследования AFFIRM 44 даже было высказано предположение, что дигоксин может играть полезную роль у пациентов с ФП и значительной дисфункцией левого желудочка как часть стратегии контроля скорости, добавляя вопросы к общей путанице с недавними весьма противоречивыми сообщениями. 34, 46–48. Правдоподобное объяснение высокой смертности, связанной с дигоксином, в последующем анализе исследования AFFIRM, проведенного Whitbeck et al. является использование дигоксина в качестве переменной лечения времени. Эффект лечения, зависящего от времени, на выживаемость может быть действительным только в ситуациях, когда изменения в лечении во времени являются случайными и не связаны с ухудшением здоровья. 49,50 Еще одно важное ограничение в статье Whitbeck et al. является то, что возраст не был использован в качестве ковариации для получения оценки склонности. Дигоксин в основном назначается пожилым людям, причем пожилой возраст, очевидно, связан с повышенной смертностью. Лекарственное взаимодействие также может играть роль у этих пациентов. В исследовании результатов постоянного фибрилляции предсердий с использованием дронедарона в верхней части стандартной терапии (PALLAS) наблюдалось сильное влияние одновременного применения дигоксина на неблагоприятное влияние дронедарона на сердечно-сосудистую смерть. 52
У 1269 последовательных пациентов с ФП (постоянным или непостоянным) и СН (с сохраненным или уменьшенным ФВ ЛЖ) после тщательной корректировки базовых характеристик мы обнаружили, что лечение только бета-блокатором или бета-блокатором плюс дигоксин было связано с аналогичным снижение риска смерти. Один только дигоксин ассоциировался с выживанием, аналогичным (и не худшим), выживаемостью пациентов без какой-либо контрольной терапии. 52 В целом, в недавнем метаанализе данных наблюдений и контролируемых исследований было обнаружено, что дигоксин был связан с нейтральным влиянием на смертность в рандомизированных исследованиях и более низкой частотой госпитализаций по всем типам исследований. 53
Дигоксин обладает минимальными проаритмическими эффектами при дозировании для достижения терапевтической концентрации лекарственного средства в сыворотке (SDC). Напротив, при супратерапевтическом SDC или терапевтическом SDC с сопутствующей гипокалиемией атриовентрикулярная блокада и ритмы побега являются электрокардиографическими проявлениями токсичности. В целом, взаимосвязь между эффектом дигоксина и / или токсичностью и концентрацией лекарственного средства плохо определена, и измерение концентраций для оценки эффекта лекарственного средства (в отличие от истинной токсичности) имеет неясное преимущество. Однако результаты специального исследования, проведенного Rathore et al. предположить, что эффективность дигоксина в исследовании DIG варьировалась в зависимости от концентрации препарата в сыворотке крови пациентов. 35 SDC 0,5–0,8 нг / мл, вероятно, составляет оптимальный терапевтический диапазон для дигоксина, и другое исследование AFFIRM показало, что 2 нг / мл или выше могут быть вредными. Кроме того, хотя дигоксин улучшает общий нейрогормональный профиль при тяжелой сердечной недостаточности при низких дозах, было высказано предположение, что дальнейшее увеличение дозы в пределах терапевтического диапазона не имеет дополнительной нейрогормональной пользы и может фактически оказывать симпатическое действие. 54 Эти данные могут свидетельствовать о том, что сывороточная концентрация дигоксина может быть определяющим фактором клинических явлений. 55–57 В исследовании AFFIRM рекомендовалось SDC ≥1,0 нг / мл, и более высокие дозы дигоксина использовались для удовлетворения строгих требований к контролю скорости (ЧСС в состоянии покоя 7, напротив, из повседневной клинической практики доступны только ограниченные данные наблюдений относительно события и возможные преимущества, связанные с использованием бета-блокаторов у пациентов с ФП и СН 52. С этической точки зрения сегодня может быть трудно провести большое рандомизированное исследование с дигоксином для контроля частоты, поскольку существуют другие адекватные методы лечения. В исследованиях был проведен анализ баллов предрасположенности с целью повышения сопоставимости характеристик пациентов у пациентов, получавших дигоксин и не получавших лечение.
Даже при использовании сложных статистических методов может быть сложно полностью скорректировать степень тяжести заболевания и показания к лечению по оценке поставщика. Таким образом, связь между использованием дигоксина и / или бета-блокатора и смертностью все еще может быть неверно оценена. Это связано с неизвестными или неизмеренными потенциальными остаточными причинами, особенно связанными с тяжестью сердечной недостаточности, симптомами, гемодинамическим статусом и общими побочными эффектами, которые следует лучше охарактеризовать в будущих скорректированных наблюдательных исследованиях. Представление нерандомизированных, «реальных» данных реестра от больших когорт последовательных пациентов, завербованных с ФП, может быть уместным в том смысле, что эти данные дополняют данные, которые, возможно, сообщаются в рандомизированных клинических исследованиях, которые вряд ли будут повторно инициированы. Наблюдательные исследования могут быть полезны, потому что они проливают свет на использование конкурирующих вариантов лечения в современной практике, и потому что они включают пациентов с высоким риском, которые часто не представлены в клинических испытаниях.
Другое ограничение во многих исследованиях заключается в том, что информация о воздействии пациентов на дигоксин и бета-блокаторы чаще всего носит фрагментарный характер. Изменения лекарств во время наблюдения не зарегистрированы во многих наблюдательных исследованиях. Аналогичным образом, соблюдение дигоксиновой или бета-блокаторной терапии и ее связь с клиническими событиями следует лучше охарактеризовать в будущих анализах. Наконец, HR трудно полностью описать в любом анализе с пациентами с ФП и представляет собой область исследования. Это может помочь установить, является ли лучшая цель для стратегии оптимального контроля частоты сердечных сокращений во время эпизодов ФП или, альтернативно, ЧСС для пациентов с непостоянной ФП, будь то средняя ЧСС или максимальная ЧСС, или, возможно, ЧСС выше заданного предела. для данной продолжительности, оба из которых должны быть определены.
Некоторые текущие рандомизированные клинические испытания могут помочь ответить на эти вопросы у пациентов с ФП с СН, например, исследование рандомизированного контроля ритма мерцательной аритмии на основе абляции в сравнении с контролем частоты сердечных сокращений у пациентов с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий с высокой нагрузкой (RAFT-AF), в ходе которого будут проведены испытания. гипотеза о том, что восстановление SR лучше контроля скорости у пациентов с AF и HF с нарушением или сохранением функции ЛЖ. В более общем плане, что касается перспективы будущих исследований, серьезные ограничения наблюдательных когортных исследований в улучшении или понимании преимущества по сравнению с риском дигоксина или бета-адреноблокаторов у пациентов с ФП, страдающих СН, требуют проведения небольших, но слепых и рандомизированных исследований для оценки их потенциала. преимущества для благополучия, терпимости к физической нагрузке и качества жизни, которые являются основной причиной приема лекарств в этих условиях.
Исходя из ценностей и предпочтений, терапия для контроля частоты чаще всего включает бета-блокатор, но ее следует индивидуализировать в зависимости от типа и степени тяжести основного структурного заболевания сердца, уровня активности пациента и других индивидуальных соображений. Дигоксин в основном назначается пожилым пациентам с ФП с СН и нарушениями функции ЛЖ. Следовательно, его использование связано с повышением общих показателей смертности в обсервационном анализе. 58 После учета различий в характеристиках пациентов неясно, имеет ли дигоксин явную независимую связь с повышенной смертностью. Хотя эти результаты получены только из данных среднего качества, можно предположить, что дигоксин не следует использовать в качестве начальной терапии для активных пациентов. Скорее, он должен быть зарезервирован для контроля скорости у пациентов с ФП, которые ведут сидячий образ жизни или у которых систолическая дисфункция левого желудочка, особенно когда бета-блокаторы не достигают достаточного контроля скорости и когда они плохо переносятся или противопоказаны.
По материалам сайта: www.cfrjournal.com
