ОСОБЕННОСТИ И МЕХАНИЗМ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА «МЕКСИДОЛ» ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
В.А.Крайнева
ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, Москва
На модели экспериментально вызванной интрацеребральной посттравматической гематомы (геморрагического инсульта) у крыс установлено, что препарат «Мексидол» эффективен в дозе 100 мг/кг (курс — 7 дней). Препарат статистически достоверно сокращал количество неврологических нарушений (парезы, манежные движения), повышал выживаемость животных, улучшал процессы обучения и памяти крыс с геморрагическим инсультом, а также их двигательную активность.
Ключевые слова: мексидол, геморрагический инсульт, неврологический статус, память
Нарушения интегративных функций ЦНС возникают в результате повреждений головного мозга, в частности, при ишемических и геморрагических инсультах (ГИ; инфарктах мозга), травмах, сопровождающихся стойким очаговым морфологическим дефектом мозговых структур.
Инсульт — сосудистое поражение головного мозга, обусловленное недостаточным кровоснабжением (ишемический инсульт) или кровоизлиянием в над- и подоболочные пространства мозга (ГИ) [8,14], возникает вследствие разрыва сосудов головного мозга (кровоизлияние в мозг, ГИ), а также их обструкции (инфаркт мозга, ишемический инсульт).
Терапия при инсульте направлена на восстановление проходимости артерии (тканевой активатор), предупреждение тромбообразования (фибринолитики, антикоагулянты, антиагреганты) и гибели жизнеспособных нейронов. Для предотвращения гибели нейронов в области «ишемической полутени» назначают нейропротекторные средства, использование которых особенно целесообразно в первые часы инсульта (в период так называемого «терапевтического окна»). Применяют как один, так и несколько нейропротекторных препаратов. Для этого используют церебролизин, холина альфосцерат, карнитина хлорид, эмоксипин, глицин и др. Церебропротекторным действием обладают и некоторые вазоактивные препараты (винпоцетин, ницерголин, циннаризин), которые назначают с целью увеличения кровоснабжения в ишемизированной ткани. Однако при этом нельзя исключить феномен «обкрадывания», проявляющийся уменьшением кровотока в зоне ишемии за счет его усиления в здоровых тканях [8,10].
Антиоксиданты считаются перспективными средствами терапии больных с острыми поражениями ЦНС. Эти предположения основаны на том, что свободные радикалы, появляющиеся в результате повреждающего воздействия, перегружают системы эндогенных антиоксидантов, к которым относятся дисмутаза супероксида водорода, каталаза, глутатион, аскорбиновая кислота, и играют значительную роль в развитии тканевого поражения.
Особое место среди антиоксидантов занимает отечественный синтетический оригинальный препарат «Мексидол», разработанный в ГУ НИИ фармакологии РАМН в середине 1980-х гг. [1-3, 5,12]. Препарат обладает выраженным антиоксидантным и мембранопротекторным действием. По химической структуре он представляет собой 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и, таким образом, имеет сходство с пиридоксином.
Мексидол является ингибитором свободно-радикальных процессов, ПОЛ, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает уровень содержания полярных фракций липидов в мембране, уменьшает вязкость липидного слоя, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий, улучшает энергетический обмен в клетке и защищает структуру мембраны [9]. Данный препарат обладает широким спектром фармакологического действия, которое реализуется не менее чем на двух уровнях — нейрональном и сосудистом. Он оказывает церебропротекторное, антиалкогольное, ноотропное, противогипоксическое, анксиолитическое, противосудоржное, противопаркинсоническое, антистрессорное, вегетотропное действие, а также обладает способностью потенцировать эффекты других нейропсихотропных препаратов [2,3,16,17], улучшает мозговое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает общий уровень холестерина, оказывает антиатеросклеротическое действие.
Принципиальным отличием механизма действия мексидола от такового традиционных нейропсихотропных препаратов является отсутствие у него специфического связывания с известными рецепторами. Мексидол способен модулировать ГАМКА -рецепторы [12,18]. Его антигипоксическое действие обусловлено не только молекулой 3-оксипиридина, но и входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии способен окисляться.
Эффекты мексидола при лечении больных с ишемическим инсультом хорошо изучены. Особенности применения препарата у больных с ГИ исследовались в значительно меньшей степени.
Целью настоящего исследования являлось изучение противоинсультного действия мексидола на модели ГИ у крыс и оценка спектра его фармакологического действия.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 220-250 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище.
Моделирование локального кровоизлияния в головном мозге — ГИ (интрацеребральная посттравматическая гематома), проводили по методике [11].
Для создания инсульта крыс наркотизировали гидратом хлорала (400 мг/кг внутримышечно), затем проводили трепанацию черепа и осуществляли деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы с последующим (через 2-3 мин) введением в место повреждения крови (0.02-0.03 мл), взятой из-под языка животного. Таким способом моделировали локальный аутогеморрагический билатеральный инсульт в области внутренней капсулы (диаметр — 2 мм, глубина — 3 мм) без существенных повреждений расположенных выше образований мозга и неокортекса.
Через 24 ч после операции регистрировали неврологический дефицит, изменения в координации движений, мышечный тонус, ориентировочно-исследовательское поведение крыс.
Наблюдения проводили в течение 14 сут после операции. Регистрировали особенности поведения и состояния животных на 1, 3, 7 и 14-е сутки.
Животные были разделены на 3 группы. В 1-ю вошли ложнооперированные (ЛО) крысы, которым проводилась только трепанация черепа, во 2-ю — животные с ГИ, в 3-ю крысы с ГИ, которым вводили мексидол (100 мг/кг внутримышечно через 3.5-4 ч после операции, затем ежедневно однократно в течение 7 сут). Животным 1-й и 2-й групп вводили физиологический раствор в эквивалентном объеме.
Нарушения поведения и состояния животных после ГИ оценивали традиционными методами: неврологический статус — методом оценки неврологического дефицита (по шкале оценки инсульта (stroke-index) МсGrow в модификации И.В. Ганнушкиной [7]); методом регистрации мышечного тонуса и координации движений [5]; когнитивные функции — по условному рефлексу пассивного избегания (УРПИ) в темной и светлой камере [4]; ориентировочно-исследовательское поведение — с помощью методики открытого поля. Оценивали влияние препарата на выживаемость крыс.
Статистическую обработку данных проводили с вычислением средних арифметических и их доверительных интервалов при p<0.05. Для оценки достоверности результатов использовали t критерий Стьюдента и критерий χ 2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В 1-е сутки после операции почти у всех (90100%) животных с ГИ (2-я группа) наблюдались неврологические нарушения (вялость, замедленность движений, слабость конечностей), тогда как у крыс 1-й группы эти нарушения были отмечены в 30-40% случаев. Сильных неврологических нарушений, проявляющихся в виде манежных движений по кругу, парезов и параличей конечностей, в 1-й группе крыс не наблюдалось, а у животных 2-й и 3-й групп они были зарегистрированы в 40 и 30% случаях соответственно.
При двукратном введении мексидола неврологические нарушения у крыс 3-й группы ослабевали (табл. 1): слабые нарушения регистрировались у 40-60% животных.
Таблица 1. Влияние мексидола на неврологический дефицит у крыс в 1-е сутки после операции (% по шкале McGrow)
Возможности мексидола при восстановлении пациентов после инсульта
Проведен анализ результатов лечения 440 пациентов, перенесших ишемический инсульт. В контрольной группе 220 больных получали стандартную терапию. Во второй группе 220 больных в дополнение к стандартному лечению получали препарат «Мексидол». Установлено, что мексидол достоверно улучшает результаты реабилитации больных после инсульта, способствуя как увеличению степени восстановления неврологических функций, так и повышению уровня бытовой адаптации пациентов. Мексидол рекомендуется применять на всех этапах восстановительного лечения пациентов, перенесших инсульт.
Инсульты являются основной причиной длительной и глубокой инвалидизации [1, 6, 10]. Отсутствие своевременного и адекватного восстановительного лечения ведет к возникновению необратимых анатомических и функциональных изменений [2, 12]. В то же время уровень развития постинсультной реабилитации еще далек от совершенства и требует качественного улучшения и реорганизации [4, 10]. В последние годы неуклонно растет инвалидизация вследствие перенесенного инсульта. В нашей стране к трудовой деятельности после инсульта, по разным данным, возвращаются не более 3-23% пациентов, 85% больных требуют постоянной медико-социальной поддержки, а 30% — остаются глубокими инвалидами [7, 9].
Основной целью восстановительного лечения пациентов с инсультами, равно как и с другими заболеваниями, является возвращение пострадавшего к бытовой и трудовой деятельности, создание оптимальных условий для его активного участия в жизни общества [3, 11]. В настоящее время для восстановления различных функций пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, специалисты используют большое количество препаратов, эффективность многих из которых достоверно не доказана. Перспективным препаратом для восстановления пациентов после инсульта является мексидол — антигипоксант и антиоксидант. Мексидол обладает ноотропным действием, а также повышает устойчивость организма к стрессовым реакциям [5, 8]. Кроме того, при применении мексидола улучшаются реологические свойства крови и антиагрегационная способность тромбоцитов [7].
Цель исследования. изучение эффективности применения мексидола для восстановительного лечения пациентов, перенесших инсульт.
Материалы и методы
Анализу были подвергнуты результаты лечения 440 пациентов, перенесших ишемический инсульт, которые были разделены на две сравнительные группы. Больные первой группы получали комплексную общепринятую терапию на всех этапах лечения (препараты, поддерживающие витальные функции, а также один из антиагрегантов: аспирин, кардиомагнил, курантил или плавикс). Пациенты второй группы в дополнение к стандартному лечению получали препарат «Мексидол». Демографические характеристики пациентов группы лечения: 121 женщина и 99 мужчин, средний возраст — 65,3 года (от 38 до 79 лет). Демографические характеристики больных группы сравнения: 117 женщин и 103 мужчины, средний возраст — 64,9 года (от 37 до 80 лет). Пациентов сравниваемых групп набирали по принципу «подбирания пар», то есть они были сопоставимы по возрасту, полу, степени нарушения неврологических функций, уровню выраженности бытовой адаптации, психоэмоциональному состоянию, а также по используемым видам и методам восстановительного лечения. В ходе исследования получены статистически достоверные данные, основанные на обработке показателей стандартизированных по перечисленным признакам сопоставимости групп лечения и сравнения.
Мексидол назначали на 1-м, 6-м и 12-м месяцах инсульта. Использовали следующие схемы и дозировки препарата:
- 1-й месяц — по 400 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 15 дней,
- 6-й месяц — по 200 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней,
- 12-й месяц — по 200 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней.
Нарушение и восстановление неврологических функций определяли при помощи шкал Бартел [15], Линдмарка [14] и Скандинавской [16]. По шкале Бар-тел оценивали двигательные функции и бытовую адаптацию; по шкале Линдмарка — функции движения и чувствительности; по Скандинавской — двигательные и высшие мозговые функции. Соответственно полученным результатам, степень восстановления классифицировалась следующим образом: отсутствие восстановления — среднее арифметическое количество баллов, набранное по всем трем перечисленным шкалам, составляло менее 30% баллов от их максимального количества, минимальное — 30-49%, удовлетворительное — 50-74%, достаточное — 75-94%, полное — более 94%. Уровень бытовой и социальной адаптации определялся по шкале Мертон и Саттон: самооценка бытовых возможностей повседневной жизни [13]. Соответственно полученным результатам, степень бытовой адаптации классифицировалась следующим образом: отсутствие бытовой адаптации — 0 баллов, минимальная — 1-29 баллов, удовлетворительная — 30-45 баллов, достаточная — 46-58 баллов, полная — 59 баллов. Кроме того, оценивалась способность к независимому выполнению отдельных бытовых навыков.
Критерии включения пациентов в исследование: степень нарушения неврологических функций — 30% и менее от максимального количества баллов, набранных по шкалам Бартел, Линдмарка, Скандинавской; степень бытовой адаптации — 30 и менее баллов, набранных по шкале Мертон и Саттон; зависимость при выполнении бытовых навыков.
В настоящей публикации для облегчения восприятия результатов исследования приведены случаи с достаточным и полным восстановлением функций и с достаточной и полной бытовой адаптацией и соответственно не представлены случаи с отсутствием восстановления и бытовой адаптации и их удовлетворительной и минимальной выраженностью.
Статистический анализ результатов исследования проводился с использованием пакетов программы SPSS 12.0. Для сравнения качественных признаков и процентных соотношений использовались критерий независимости качественных (категориальных) признаков χ 2. точный критерий Фишера и коэффициент неопределенности.
Результаты и обсуждение
В табл. 1 представлены результаты исследования влияния мексидола на восстановление различных неврологических функций у пациентов, перенесших инсульт. По сравнению с контрольной группой применение мексидола вызывало достоверное улучшение результатов восстановительного лечения пациентов после инсульта, повышая степень восстановления неврологических функций. Так, в группе пациентов, которым назначался мексидол, достаточное и полное восстановление данных функций отмечалось у 60% больных, а в группе больных, не получавших данный препарат — у 23,6% (p<0,0001). Кроме того, мексидол вызывал достоверное повышение уровня бытовой адаптации пациентов после инсульта. Так, в группе больных, получавших данный препарат, достаточная и полная степень бытовой адаптации отмечалась в 65,5% случаев, а в группе больных, не получавших мексидол, — в 33,2% случаев (p<0,0001, табл. 1 ).
Табл. 1. Распределение пациентов, перенесших инсульт, с достаточной и полной степенью восстановления
неврологических функций и бытовой адаптации в зависимости от применения мексидола
Восстановление функций
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА «МЕКСИДОЛ» ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНСУЛЬТ
И.М.Кадин
Неврологическое отделение Городской больницы № 4, Чернигов
Представлены результаты применения препарата «Мексидол» для лечения больных, перенесших инсульт.
Установлено, что мексидол улучшает психоэмоциональное состояние, память, двигательную активность, регулирует церебральную гемодинамику, повышает частоту L-ритма в обоих полушариях головного мозга, снижает уровень содержания холестерина, ЛПНП, положительно влияет на реологические свойства крови, что улучшает качество жизни и помогает физической адаптации пациентов, перенесших инсульт.
Ключевые слова: мексидол, инсульт, нейрореабилитация, когнитивные нарушения, психоэмоциональное состояние
Мозговой инсульт — одна из основных причин заболеваемости и инвалидности. На Украине заболеваемость инсультом составляет 2.5-3 случая на 1000 населения в год, а смертность — 1 случай на 1000 населения. Постинсультная инвалидность составляет 3.2 на 10 000 населения. К труду возвращаются 20% перенесших инсульт. В настоящее время наблюдается тенденция к незначительному сокращению числа летальных исходов у больных с ишемическим инсультом за счет ранней и точной диагностики, интенсивной терапии. Наиболее эффективно нарушенные в результате инсульта функции восстанавливаются в первые 3 мес, а после 6 мес результативность терапии значительно снижается. К концу 1-го года только 25.4% больных, перенесших ишемический инсульт, не нуждаются в посторонней помощи; лица трудоспособного возраста составляют около 30%.
Проблема нейрореабилитации является очень важной и сложной. При восстановительном лечении данной категории больных применяются вазоактивные, ноотропные, нейропротекторные препараты.
Ишемический инсульт развивается чаще у лиц старших возрастных групп, обычно имеющих комплекс соматической патологии, поэтому подход к лечению должен быть комплексным.
Высокоэффективным препаратом комбинированного действия оказался «Мексидол» (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат). Мексидол относится к группе антигипоксантов с ноотропными и анксиолитическими, антигипоксантными свойствами. Препарат улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию, реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень содержания общего холестерина и ЛПНП. Мексидол улучшает энергетический обмен клетки, синаптическую передачу, активирует энерго-синтезирующие функции митохондрии, влияет на содержание биогенных аминов, ингибирует свободнорадикальное окисление липидов и синтез тромбоксана А, усиливает синтез простациклина, повышает активность антиоксидантных ферментов, СОД.
Гиполипидемическое действие данного препарата заключается в уменьшении количества общего холестерина и ЛПНП, снижении соотношения холестерин/фосфолипиды. Также мексидол модулирует рецепторные бензодиазепиновый, ГАМКергический, ацетилхолиновый комплексы мембран мозга, усиливает их способность к связыванию, стабилизирует биологические мембраны, мембраны эритроцитов и тромбоцитов.
Ноотропное действие препарата осуществляется благодаря стимуляции передачи возбуждения в центральных нейронах, метаболических процессов, улучшению передачи информации между полушариями и церебрального кровотока, что способствует улучшению памяти, обучения, сохранению памятного следа и противодействует процессу угасания привитых навыков и рефлексов.
Мексидол ускоряет восстановление двигательных функций больных, перенесших инсульт. Препарат повышает контроль коры большого мозга над субкортикальными структурами, имеет психоанальгетический, анксиолитический эффект, уменьшает экстрапирамидные дисфункции.
Выраженное антигипоксическое и противоишемическое действие обусловлено прямым влиянием на эндогенное дыхание митохондрий с активацией их энергосинтезирующей функции. Антигипоксическое действие обусловлено наличием в его формуле сукцината, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью.
Мексидол обладает выраженным геропротекторным действием, способствует восстановлению эмоционального и вегетативного статуса, сглаживает проявления неврологического дефицита, снижает в мозге и крови уровень содержания маркеров старения (МДА, холестерин), вызывает регрессию атеросклеротических изменений в магистральных артериях и восстанавливает липидный гомеостаз.
Мексидол был использован для лечения больных, перенесших инсульт, в неврологическом отделении Городской больницы № 4 г. Чернигова.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 30 больных 48-75 лет с последствиями перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (давность заболевания — до 1 года) на фоне дисциркуляторной атеросклеротической и гипертонической энцефалопатии.
У 24 пациентов был диагностирован ишемический инсульт, у 6 — инсультная гематома. У 17 больных очаг поражения находился в правом полушарии, у 13 — в левом. Повторный инсульт был зарегистрирован у 5 больных, у 3 в анамнезе имел место инфаркт миокарда. У 7 пациентов сопутствующим заболеванием был сахарный диабет 2-го типа (принимали манинил, диабетон). Артериальной гипертонией (артериальное давление от 160/90 до 190/110) страдали 27 больных (принимали гипотензивные препараты).
Всем участникам исследования был назначен мексидол по 4 мл (200 мг) внутривенно капельно в 100 мл изотонического раствора NaCl в течение 10 дней в утренние часы с 9:00 до 10:00 и по 2 мл (100 мг) внутримышечно во второй половине дня в течении 10 дней. Далее препарат назначался в таблетированной форме (0.125 г 3 раза в сутки в течение 1 мес), также больные принимали его и после выписки из стационара.
Для оценки клинической эффективности мексидола проводили комплексное клиническое обследование с использованием лабораторных и инструментальных методов диагностики. Определяли неврологический статус участников исследования, проводили субъективную и объективную оценку их состояния до и после лечения, оценку моторных функций и бытовой адаптации (тест Бартеля), исследования церебральной гемодинамики (метод ультразвуковой допплерографии экстра- и интракраниальных сосудов), памяти (тест на запоминание 10 слов), биоэлектрической активности головного мозга (ЭЭГ), а также эмоционально-психологического состояния (шкала депрессивности Гамильтона). Проведены лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи, гематокрит, протромбиновый индекс, протромбиновое время, фибриноген, общий холестерин, В-липопротеиды), а до лечения — компьютерная томография или томография головного мозга.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
До начала лечения больные предъявляли жалобы на головные боли (70%), периодическое или постоянное головокружение (76%), шум в ушах (83%), снижение памяти на текущие события (95%).
У 2 больных имел место гемипарез IV степени, у 15 — III, у 11 больных — II и у 2 — I.
У 65% больных были выявлены разные сенсорные нарушения, у 13 — афатические (от легких элементов моторной афазии до тотальной моторной афазии у одного пациента). В 98% случаев наблюдались нарушения черепно-мозговой иннервации, в 78% — патологические стопные рефлексы Бабинского, Штрюмпеля, в 90% — патологические знаки орального автоматизма. Наблюдалась положительная динамика психоэмоционального состояния пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Динамика показателей психоэмоционального состояния и двигательной активности у больных, перенесших инсульт, под влиянием курсового лечения препаратом «Мексидол»
