Артериальная гипертензия и метаболический синдром

Стандартный

Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии

В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, О.Ю.Демичева, А.В.Ромашкин, Л.В.Заседателева

Московский государственный медико-стоматологический университет, Городская клиническая больница №11, Москва

В 1988 г. G.Reaven под названием “синдром Х” описал симптомокомплекс, включающий гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертонию (АГ), впервые высказав предположение, что в основе всех этих изменений лежит инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией [1]. В 1989 г. J.Kaplan показал, что существенной составляющей “смертельного квартета” является абдоминальное ожирение. В 90-х годах M.Henefeld и W.Leonhardt предложили термин “метаболический синдром”, получивший в настоящее время наиболее широкое распространение среди клиницистов. Однако еще в 1948 г. известный клиницист Е.М.Тареев писал: “Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой. ”. Таким образом, более 50 лет назад было практически сформулировано представление о метаболическом синдроме (МС). Распространенность этого симптомокомплекса приобретает характер эпидемии в некоторых странах, в том числе в России, и достигает 25–35% среди взрослого населения. В настоящее время только в русскоязычном Интернете можно найти более 20 тыс. ссылок на работы по данной проблеме [2].

Из всех существующих диагностических критериев МС наиболее отвечающими клинической практике нам представляются рабочие критерии экспертов Национального института здоровья США (АТР III), представленные в табл. 1.

При наличии 3 из приведенных критериев устанавливается диагноз МС. Недостатком данных рекомендаций представляется отсутствие обязательного проведения перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) для верификации нарушений углеводного обмена, что может отсрочить своевременную постановку диагноза сахарного диабета (СД). Наличие даже одного из этих критериев является показанием для проведения ПТТГ и активного обследования для выявления других метаболических нарушений. Желательно, но трудно выполнимо в реальной клинической практике определение уровня инсулина для объективного подтверждения гиперинсулинизма и оценки степени инсулинорезистентности (ИР).

Патогенез

До настоящего времени дебатируется вопрос – что первично, ИР или абдоминальное ожирение. Приводятся аргументы в пользу обеих “первопричин”. Не исключено, что каждая из них может самостоятельно запускать процесс формирования МС. В любом случае, в его развитии участвуют и ИР, и феномены, наблюдающиеся при избытке висцерального жира.

ИР – это нарушение ответа инсулин-чувствительных тканей на воздействие инсулина. Сочетание наследственной предрасположенности к ИР и воздействие внешних факторов (переедание, гиподинамия) приводят к образованию порочного круга, при котором для преодоления ИР нарастает гиперинсулинизм, что вызывает увеличение ожирения, повышая в свою очередь ИР. ИР – полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), b3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). Особую роль играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной, жировой и печеночной ткани, а также в надпочечниках. В миоцитах нарушается поступление и утилизация глюкозы, в жировой ткани развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина в портальный кровоток. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, с другой – препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, потенцируя ИР. ИР гепатоцитов ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина, поэтому нарушение гликемического контроля манифестирует не сразу. Но по мере истощения функции b -клеток поджелудочной железы, наступает декомпенсация углеводного обмена, сначала в виде нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), а затем и СД типа 2 [3–5].

С другой стороны, в развитии и прогрессировании ИР важную роль играет жировая ткань абдоминальной области.

Висцеральная жировая ткань в отличие от подкожной богаче кровоснабжается и иннервируется, имеет большую плотность b 3 -адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и меньшую плотность инсулиновых и b 2 -рецепторов; кроме того, она располагается в непосредственной близости от портальной системы. Особенность висцеральных адипоцитов – высокая чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и низкая – к антилиполитическому действию инсулина. Висцеральная жировая ткань метаболически чрезвычайно активна и является по сути эндокринным органом, обладая эндо-, ауто- и паракринными функциями. Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена-1, липопротеинлипазу, адипсин, адинопектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей- a (ФНО- a ), трансформирующий ростовый фактор В, лептин и др. Показано, что ФНО- a способен воздействовать на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, потенцируя ИР, и стимулировать секрецию лептина. Лептин (“голос жировой ткани”) регулирует пищевое поведение, воздействуя на гипоталамический центр насыщения; повышает тонус симпатической нервной системы; усиливает термогенез в адипоцитах; подавляет синтез инсулина; воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспорт глюкозы. При ожирении наблюдается лептинорезистентность. Полагают, что гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические рилизинг-факторы (РФ), в частности на АКТГ-РФ. Так, при МС часто отмечается легкий гиперкортицизм, который играет определенную роль в патогенезе МС [6, 7].

Существуют многочисленные исследования, изучающие тонкие механизмы влияния ИР и гиперинсулинемии на уровень артериального давления (АД).

В норме инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)-синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. У здоровых людей введение физиологических доз инсулина вызывает вазодилатацию. Однако при хронической гиперинсулинемии и ИР запускаются патофизиологические механизмы, приводящие к АГ.

В настоящее время установлены следующие механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на АД:

• стимуляция симпатоадреналовой системы (САС);

• стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);

• блокада трансмембранных ионообменных механизмов (Na +. К + и Са 2+ -зависимой аденозинтрифосфатазы) с повышением содержания внутриклеточного Na + и Са 2+. уменьшением К +. что ведет к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям;

• повышение реабсорбции Na + в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, задержка Na + и Са 2+ в стенке сосудов с повышением их чувствительности к прессорным воздействиям;

• стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления).

Инсулин принимает участие в регуляции активности симпатической нервной системы в ответ на прием пищи. В экспериментальных работах установлено, что при голодании активность САС снижается, а при потреблении пищи повышается. Таким образом, осуществляется регуляция расхода энергии: повышение симпатически обусловленных энерготрат при переедании и снижение расхода калорий в период голодания. Этот механизм способствует сохранению стабильной массы тела, основополагающая роль инсулина в этом процессе не вызывает сомнения.

Предполагается, что инсулин, проходя через гематоэнцефалический барьер, стимулирует захват глюкозы в регуляторных клетках, связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Это уменьшает их тормозное влияние на центры симпатической нервной системы ствола мозга и приводит к увеличению активности центральной симпатической нервной системы. В физиологических условиях этот механизм является регуляторным, при гиперинсулинемии же приводит к стойкой активации САС и стабилизации АГ. Кроме того, в настоящее время активно обсуждаются лептинзависимые механизмы гиперсимпатикотонии [8].

Повышение активности центральных отделов САС приводит к периферической гиперсимпатикотонии. В почках активация b -рецепторов ЮГА сопровождается выработкой ренина, усиливается задержка натрия и жидкости. Постоянная гиперсимпатикотония способствует нарушению микроциркуляторного русла в скелетных мышцах вначале с физиологической разреженностью микрососудов, а затем и с морфологическим изменением в виде снижения количества функционирующих капилляров. Уменьшение числа адекватно кровоснабжаемых миоцитов, которые являются главным потребителем глюкозы в организме, ведет к нарастанию ИР и гиперинсулинемии. Таким образом, порочный круг замыкается [9].

Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу содействует повреждающим сосудистым эффектам за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атерогенеза и в конечном счете к росту сосудистого сопротивления и стабилизации АГ [10–14].

Артериальная гипертензия и метаболический синдром Х

Шилов А.М. Чубаров М.В. Мельник М.В. Рыбкина Т.Е.

ММА имени И.М. Сеченова

История вопроса

Термин «X синдром&raquo ; используется для описания двух различных состояний: так называемого «кардиального X синдрома&raquo ;, впервые описанного Ketr в 1973 году, включающего в себя типичную ангинозную боль, ишемические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) после стимуляции предсердий и нормальные коронарные ангиограммы, и «метаболический X синдром&raquo ;, описанный Reaven в 1988 году [21]. Он впервые объединил ожирение, артериальную гипертензию (АГ), изменение липидного состава крови, нарушение переносимости глюкозы и ишемическую болезнь сердца (ИБС) в единый причинно связанный «Синдром X» [1, 21], причем в основе этих сочетаний предполагалось снижение чувствительности тканей к инсулину [1].

Термин «X синдром&raquo ; используется для описания двух различных состояний: так называемого «кардиального X синдрома&raquo ;, впервые описанного Ketr в 1973 году, включающего в себя типичную ангинозную боль, ишемические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) после стимуляции предсердий и нормальные коронарные ангиограммы, и «метаболический X синдром», описанный Reaven в 1988 году [21]. Он впервые объединил ожирение, артериальную гипертензию (АГ), изменение липидного состава крови, нарушение переносимости глюкозы и ишемическую болезнь сердца (ИБС) в единый причинно связанный «Синдром X» [1, 21], причем в основе этих сочетаний предполагалось снижение чувствительности тканей к инсулину [1].

В 1989 году N. Kaplan акцентировал внимание на ожирении в области живота, введя образное понятие «смертельный квартет» (ожирение + сахарный диабет 2 типа + АГ + гипертриглицеридемия), который значительно увеличивает показатели смертности от сердечно–сосудистых заболеваний [1]. У людей с избыточным весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит таковой у лиц с нормальной массой тела [15,19,20].

В 1992 году S.M. Haffner выдвигает термин «синдром инсулинорезистентности» (ИР), как наилучшим образом выражающий механизм «смертельного квартета».

В 1993 году L.M. Resnick представляет свое видение развития «синдрома X». Он вводит понятие «генерализованной сердечно–сосудистой метаболической болезни», которая проявляется АГ, инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), ожирением, атеросклерозом и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ).

Начиная с середины 90–х гг. начинает преобладать термин «метаболический синдром» (МС), предложенный M. Henefeld и W. Leonhardt еще в 1980 г. В отечественных работах чаще всего используется термин «метаболический синдром X» [1].

Распространенность

В западных странах распространенность МС составляет 25–35 % населения . В возрасте старше 60 лет доля лиц с МС составляет 42–43,5%. В целом в США от него страдают примерно 47 млн. граждан [1,9]. Общее число взрослых, страдающих от синдрома, было оценено в 22%, при этом уровень соматического неблагополучия среди людей в возрасте 20–29 лет составил 6,7%, среди 60–летних – 43,5%. Распространенность МС среди мужчин – 24%, среди женщин – 23,4% [17].

Частота встречаемости АГ у больных с МС составляет 30,5% . По данным Р. Г. Оганова и соавт. АГ в подавляющем большинстве случаев (90%) сопряжена с различными компонентами МС [7, 23].

Виды метаболического синдрома

По критериям компонентов МС больные распределяются на группы: с полным МС (сочетание АГ, дислипидемии, ожирения, ИНСД) и с неполным МС, который не включает одну из вышеперечисленных составляющих [2,10]. Частое сочетание АГ с различными компонентами МС можно считать неблагоприятным прогностическим признаком в отношении развития заболеваний, связанных с атеросклерозом [5]. Ряд исследователей предлагают говорить о наличии МС при регистрации любых из двух перечисленных ниже критериев: абдоминально–висцерального ожирения, инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ), дислипидемии (липидной триады), АГ, НТГ/СД 2 типа, раннего атеросклероза/ИБС, нарушения гемостаза, гиперурикемии (ГУ) и подагры, микроальбуминурии, гиперандрогении. По данным других авторов, сочетание отдельных компонентов синдрома может рассматриваться в рамках МС только при наличии обязательного установления факта ИР [2]. Сложность ситуации заключается в том, что ни одна из этих точек зрения не может быть ни полностью подтверждена, ни полностью опровергнута [3].

Патогенез

МС вызывается сочетанием генетических факторов и стиля жизни. Снижение физической активности и высокоуглеводный характер питания являются главными причинами того, что заболеваемость МС приобретает характер эпидемии [1,17].

До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе МС. Считается, что наследственная предрасположенность к ИР и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой ИР и как следствие – компенсаторной ГИ с последующим развитием нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и формированием МС [11].

Глюкоза является основным энергетическим веществом, используемым организмом для синтеза жиров, заменимых аминокислот, органических кислот, гликопротеинов, гликолипидов и других соединений. Поэтому содержание глюкозы в крови человека поддерживается на определенном уровне независимо от его возраста и пола. На ранних стадиях развития МС наблюдаются скачки в концентрации глюкозы в крови: от гипергликемии после приема пищи до гипогликемии через несколько часов после приема пищи и в состоянии натощак. На поздних стадиях развития МС отмечается стойкое увеличение уровня глюкозы в крови натощак. МС является стадией преддиабета .

У здорового человека при приеме углеводосодержащей пищи через 20–30 минут в крови начинает увеличиваться уровень глюкозы. Это способствует ее повышенному метаболизму в организме, в том числе и синтезу маннозы из глюкозы. Увеличение концентрации маннозы в крови способствует выведению из b -клеток поджелудочной железы инсулина. В клетках печени, мышечной ткани инсулин участвует в переводе глюкозы в гликоген (полисахарид), в результате чего к 60–й минуте уровень глюкозы в крови снижается до нормы [17, 20].

При голодании, во время дальнейшего снижения глюкозы в крови ниже нормы, из a -клеток поджелудочной железы выводится глюкагон. Уже с помощью других клеточных рецепторов он вводится в клетки печени и мышц, что способствует гидролизу гликогена до глюкозы и выведению глюкозы в кровь [21].

Метаболические процессы в организме больных ожирением существенно отличаются от таких же процессов у здорового человека. После приема углеводосодержащей пищи при ожирении через 20–30 минут в крови больного также начинает увеличиваться уровень глюкозы, что приводит к ее повышенному метаболизму, в том числе и к синтезу маннозы. Увеличение концентрации маннозы в крови приводит к выведению из b -клеток поджелудочной железы инсулина. Инсулин переносится с кровью к клеткам печени, мышечной ткани, но не может вступить во взаимодействие с измененными рецепторами клеток печени, мышечной ткани. В результате этого избыток глюкозы в крови не может превратиться в гликоген. Поэтому повышение содержания глюкозы в крови при ожирении продолжается, и к 60–й минуте оно достигает уже больших, чем в норме, значений. Чтобы не было гипергликемии, глюкоза метаболизируется в жирные кислоты (ЖК) с последующим синтезом жира и отложением его в жировых клетках [2, 16].

В 90% случаев излишки жира образуются из–за избыточного поступления углеводов, а не из–за употребления жира [1]. Отложение жира в клетках организма – это вынужденный энергетический резервный запас глюкозы при нарушении рецепции инсулина в организме человека. Нарушение рецепции инсулина в мышечных клетках и клетках печени приводит к развитию гиперинсулинизма (ГИ).

У больных ожирением формируется ИР, которая представляет собой неспособность инсулинзависимых тканей усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Она может быть обусловлена дефектом рецепторов к инсулину [1], нарушением механизмов пострецепторного транспорта глюкозы в клетку через клеточную мембрану, а также внутриклеточного ее метаболизма из–за избыточного содержания в клетках цитозольного кальция или пониженного содержания магния, уменьшения мышечного кровотока [4].

В качестве основных причин ИР могут быть . гормональные и метаболические факторы, аутоиммунизация с выработкой антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, изменение молекулы инсулина, изменение структуры рецепторов к инсулину. Существует ряд заболеваний и состояний, при которых возможно снижение числа рецепторов к инсулину (ожирение, акромегалия, болезнь Иценко–Кушинга, СД 2 типа, глюкокортикоиды и др.). При СД 2 типа уменьшается не только количество рецепторов к инсулину, но и число транспортеров глюкозы. Считается, что инсулинорезистентность связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием артериальной гипертонии, других заболеваний сердечно–сосудистой системы и т.д. Наиболее выражена инсулинорезистентность в скелетных мышцах, и физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину [1]. Поэтому клетки, для функционирования которых необходимо присутствие инсулина, сигнализируют о недостатке инсулина через центральные механизмы и инсулин начинает вырабатываться в больших количествах. Возникает синдром «X» – гиперинсулинизм. При синдроме «X» количество инсулина в крови больного ожирением может повышаться до 90–100 мкЕД/мл (при норме у здорового человека 5–15 мкЕД/мл), то есть в десятки раз. Это позволяет утверждать, что нарушение рецепции инсулина у больных ожирением связано с нарушением углеводного обмена в организме [6].

Инсулин и обмен веществ

Роль инсулина в регуляции обмена веществ выходит за рамки регуляции уровня глюкозы в крови. В мышечных клетках инсулин активизирует синтез гликогена. В жировой ткани инсулин, с одной стороны, стимулирует образование жиров – в норме 30–40% поглощенной глюкозы превращается в жир. С другой стороны, инсулин является мощным блокатором распада жиров. Жировая ткань – одна из самых инсулин-чувствительных тканей. В мышцах инсулин способствует переходу аминокислот в клетки. Инсулин стимулирует синтез белков и препятствует их распаду, активизирует синтез АТФ, ДНК и РНК и таким образом стимулирует размножение клеток. Он способствует увеличению внутриклеточной концентрации ионов натрия и калия [1].

В целом действие инсулина направлено на накопление организмом энергии и структурных материалов. Действию инсулина противостоят такие гормоны, как глюкагон, кортизол, адреналин.

ИР развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени, и только на фоке накопления большого количества поступающих с пищей глюкозы и жира в адипоцитах и увеличения их размеров (сопровождающееся уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности) развивается ИР в жировой ткани [6]. Уже после 30 лет клетки начинают терять чувствительность к инсулину [1]. Наличие ИР жировой ткани способствует ГИ, необходимому для преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину. Возникший ГИ длительное время поддерживает нормогликемию [6]. С другой стороны, ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения [11]. Развивается порочный круг: инсулинорезистентность – гиперинсулинемия (способствующая ожирению за счет подавления распада жиров) – ожирение – инсулинорезистентность и т.д. [6, 11]. Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат b -клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию НТГ [11]. Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, ГИ и других метаболических нарушений [16]. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР. По последним данным, ИР выявляется задолго (минимум за 15 лет) до появления клиники СД. Гипергликемия натощак, ГИ, нарушение инсулинового ответа, ИР, дислипидемия, абдоминальное ожирение, АГ, макроангиопатия, микроальбуминурия, протеинурия и ретинопатия появляются задолго до клиники и установления диагноза СД 2 типа [9].

Ряд исследований свидетельствует о развитии МС вследствие длительного течения АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР [11].

Артериальная гипертензия и метаболический синдром

АГ часто является одним из первых клинических проявлений МС. В основе патогенеза АГ при МС лежит ИР и вызванная ею компенсаторная ГИ в сочетании с сопутствующими метаболическими нарушениями [2].

ГИ приводит к развитию АГ посредством следующих механизмов.

ИР повышает уровень инсулина плазмы, который, в свою очередь, находится в прямой связи с увеличением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ [11,21] за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек [7].

ИР способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона [4,7]. Это приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

Инсулин повышает активность симпатической нервной системы (СНС), тем самым увеличивая сердечный выброс, а на уровне сосудов вызывает их спазм и повышение ОПСС (рис. 1).

Рис. 1. Патогенез метаболического синдрома (G.M. Reaven and al.,1996)

Инсулин, как митогенный фактор, усиливает пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов за счет стимуляции тканевых факторов роста и синтеза коллагена в атеросклеротических бляшках, сужая их просвет и еще более повышая ОПСС [3,11].

ГИ играет существенную роль в атерогенезе. Хроническая ГИ в ответ на систематически избыточное питание приводит к переполнению липидами (триглицеридами) жировой ткани и снижению числа рецепторов инсулина в качестве защитной реакции клетки, вследствие чего возникает ИР, гипер– и дислипопротеидемия и гипергликемия с отложением липидов в стенке артерий. Появление в стенке артерий аномальных липидных отложений вызывает развитие реакций иммунологической защиты в самой сосудистой стенке. Этим может объясняться формирование пенистых клеток и морфологическое сходство процесса атероматоза с картиной асептического воспаления. Т.о. формируется «порочный круг», имеющий своим следствием развитие атеросклероза [7].

Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин–ангиотензин– альдостероновой системы (РААС) и формирование АГ [11].

Инсулин является прямым вазодилатирующим агентом, поэтому ИР сама по себе способствует повышению ОПСС [14].

Инсулининдуцируемая вазодилатация является полностью NO–зависимой [21]. Определенный вклад в генез и становление АГ при МС вносит дисфункция эндотелия сосудов.

Одним из основных биохимических маркеров дисфункции эндотелия является дефицит оксида азота – NO (либо недостаточная его продукция, либо его инактивация). При АГ к дефициту NO может привести образование избыточного количества свободных радикалов и деградация брадикинина [22]. Поскольку биохимические изменения, лежащие в основе дефицита NO и дисфункции эндотелия, ведут к атеротромбозу, их также можно отнести к метаболическим нарушениям [8].

В норме инсулин подавляет стимулирующий эффект гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена (AT) в клетках проксимальных канальцев почек и препятствует увеличению секреции AT.

При ИР подавление инсулином глюкозо–стимулируемой экспрессии гена AT в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается и секреция AT усиливается [24]. По–видимому, именно этот механизм лежит в основе обнаруженного увеличения продукции AT–II в клубочковых и канальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии.

Ренальная гиперсимпатикотония, являясь характерной особенностью инсулининдуцированной артериальной гипертензии. возникает, как последствие ГИ стимуляции центральных механизмов СНС и как результат увеличения выделения НА в симпатических синапсах почек вследствие активизации почечной тканевой ренин–ангиотензиновой системы (РАС) в условиях ИР.

Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках. Повышение ренина активизирует РААС. Увеличение концентрации AT–II воздействует на рецепторы резистивных сосудов и на AT–I рецепторы в нейромышечных синапсах скелетной мускулатуры. В результате возникает подъем АД, что приводит к ухудшению кровотока скелетных мышц и понижению транспорта глюкозы в мышцах, к дальнейшему нарастанию показателей ИР и компенсаторной ГИ [7].

В условиях ГИ происходит блокирование трансмембранных ионообменных механизмов (снижается активность трансмембранного фермента Na +. K + и Са 2+ – зависимой АТФазы), тем самым повышается содержание Na + и Са 2+ и уменьшается содержание К +. Mg 2+. рН внутри клетки, в том числе и в гладких миоцитах. Это приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям катехоламинов, AT–II и повышению АД [2,3,4].

У больных с ИНСД генетическая предрасположенность к АГ подтверждается наличием АГ у родителей, что сочетается с нарушениями Na + /Li + противотранспорта. И наоборот – при отсутствии семейного анамнеза АГ у больных ИНСД нефропатия и гипертония развиваются реже [23].

АГ при ожирении и ИР может быть связана с гиперлептинемией . Лептин – гормон, синтезируемый адипоцитами висцеральной жировой ткани. Концентрация лептина в плазме прямо пропорциональна степени ожирения. Уровень лептина тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), артериальным давлением (АД), концентрацией АТ–II и норадреналина. Инсулин и лептин регулируют чувство насыщения на уровне дугообразного и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, стимуляция которых приводит к активации ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых и висцеральных) и повышению концентрации катехоламинов в плазме [7].

Наличие причинной связи между гиперлептинемией, повышенной активностью СНС и АГ у пациентов с ожирением, что подтверждается рядом исследований.

Согласно приведенной схеме основная триггерная роль в развитии синдрома АГ отводится ГИ и ИР. Допускается, что у разных больных ГИ и ИР, являясь первичными метаболическими эффектами, могут вызвать развитие АГ разными путями или их сочетанием. В одних случаях может преобладать задержка натрия и воды, а в других – усиление сердечного выброса и повышение ОПСС. Один и тот же механизм развития АГ может быть обусловлен разными причинами. Так, например, задержка натрия может быть вызвана как прямым действием инсулина, так и опосредовано, через активацию симпатоадреналовой системы и РААС. И если в последнем случае активность ренина плазмы будет повышена, то в других, где ведущим является механизм непосредственной задержки натрия под действием инсулина, активность ренина плазмы может быть компенсаторно снижена. Это может служить основой для объяснения противоречивости полученных ранее данных о роли того или иного фактора (катехоламины, РАС, альдостерон) в повышении АД при АГ. С точки зрения гипотезы о первичной роли ГИ и ИР в развитии АГ популяция больных АГ гетерогенна, но эта гетерогенность заключается не в причине АГ, а в путях реализации этой причины [3].

Изменения липидного состава крови

Ожирение в области живота (мужской, абдоминальный, центральный или яблоковидный тип) является ведущим признаком МС [1]. Именно этот тип ожирения обычно связан с высоким уровнем триглицеридов (ТГ). В результате активации липолиза образуется большое количество свободных жирных кислот (СЖК) в крови, которые в избытке поступают из жировых клеток в портальную циркуляцию и печень. В условиях ГИ печень, использующая в качестве энергосубстрата ЖК, начинает синтезировать из глюкозы большое количество ТГ, что сопровождается повышением концентрации в крови липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением ЛПВП. Для дислипидемии при МС характерно увеличение уровня ТГ, общего ХС, ЛПНП и снижение ЛПВП. Именно этому типу дислипидемии в последнее время придают большое значение в связи с повышенным риском сердечно–сосудистых осложнений. В 2–4 раза повышается риск развития ИБС и в 6–10 раз – острого инфаркта миокарда по сравнению с общей популяцией [11]. Дислипидемия сопровождается увеличением концентрации атерогенных липопротеидов с большой молекулярной массой, что приводит к повышению вязкости плазмы, повышению ОПСС и поддерживает высокий уровень АД.

Гемореология

ГИ лежит в основе целого каскада метаболических изменений, которые прямо или опосредованно влияют на изменение коагуляционных свойств крови.

Нарушение гемореологических свойств крови в сочетании с гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению в системе микроциркуляции. Поражение сосудов микроциркуляторного русла почек влечет за собой снижение функции почек, формирование нефропатии с исходом в почечную недостаточность и усугубление тяжести АГ [11].

ГИ приводит к нарушению фибринолитической активности крови, так как способствует отложению жировой ткани и обусловливает повышенный синтез в адипоцитах висцерального жира ингибитора активатора тканевого плазминогена. Он ингибирует тканевой активатор плазминогена, что уменьшает генерацию плазмина из плазминогена и тем самым замедляет скорость расщепления фибрина, снижая фибринолиз, увеличивая содержание фибриногена и способствуя агрегации [6].

Изменения со стороны функциональной активности тромбоцитов крови у больных МС заключается прежде всего в повышении их адгезивной и агрегационной способности. Среди факторов, выделяемых активированными тромбоцитами, наиболее существенными являются тромбоксан–А2 и тромбоцитарный фактор роста. Большинство исследователей полагают, что именно тромбоциты являются основным фактором, определяющим наклонность к тромбообразованию при синдроме ИР [18].

Гиперурикемия

Гиперурикемия (ГУ) довольно часто ассоциирована с НТГ, дислипидемией и АГ у больных абдоминальным ожирением и в последние годы рассматривается в качестве составляющей синдрома ИР. Связь между ИР, уровнями инсулина в плазме и уровнями МК в сыворотке обусловлена, по–видимому, способностью инсулина замедлять клиренс мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек [25].

Таким образом, клиническими симптомами синдрома «X» является ожирение (абдоминальный тип), артериальная гипертензия. гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к углеводам или ИНСД, дислипидемия, гиперхолистеринемия, гиперфибриногенемия, снижение фибринолиза, гиперурикемия. Уровень АД даже при наличии всех предпосылок к его повышению может поддерживаться в норме благодаря хорошей функциональной активности депрессорной системы. Атеросклероз может длительное время не проявлять себя при хорошей способности к росту коллатералей. Причем у разных больных резервы компенсации тех или иных проявлений МС могут быть выражены по–разному. И, возможно, поэтому у одних больных проявления МС могут быть представлены нарушением толерантности к углеводам, у других – АГ, у третьих – ИБС, у четвертых – каким–либо сочетанием перечисленных выше заболеваний, а другие, имея и достаточно выраженный избыток массы тела, и абдоминальное накопление жира, и преклонный возраст, могут оставаться относительно здоровыми.

Схема обследования больных на стадии доклинических проявлений:

– выявление наследственной предрасположенности к ожирению, СД, ИБС, АГ;

– социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки);

– антропометрические измерения (рост, вес, ИМТ, ОТ, ОБ), отношение окружностей талии и бедер – ОТ/ОБ (абдоминальное ожирение определяется при значениях ОТ/ОБ более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин);

– мониторинг артериального давления, ЭКГ–исследование;

– определение биохимических показателей уровня триглицеридов, холестерина Л ЛПВП, Л ЛПНП, апо–В плазмы;

– определение глюкозы и инсулина крови натощак;

– по показаниям – проведение глюкозотолерантного теста;

– при наличии поздних проявлений метаболического синдрома, таких как НТГ или СД 2 типа, диагноз МС можно поставить при наличии двух из нижеперечисленных признаков МС.

Верификация диагноза

Ранняя диагностика метаболического синдрома – это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 типа и атеросклеротических сосудистых заболеваний.

Прямым методом измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический клэмп–тест . Но в связи с инвазивностью и методической сложностью он не нашел пока широкого применения. Выраженность компенсаторной гиперинсулинемии оценивается посредством определения уровня инсулина натощак (базальная секреция инсулина), перорального глюкозотолерантного теста (определение глюкозы и инсулина), вычисление соотношения глюкоза натощак/инсулин натощак, показатель НОМА – IR, вычисляемый, как инсулин натощак (мЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5 [13].

Критерии МС были наиболее полно разработаны экспертами Национального института здоровья США (2001 г.):

– величина окружности талии (ОТ), как маркер абдоминально–висцерального ожирения – при показателях более 102 см у мужчин и более 89 см у женщин;

– уровень ТГ более 1,69 ммоль/л, как показатель, коррелирующий с наличием мелких плотных частиц ЛПНП;

– уровень ХС ЛПВП менее 1,29 ммоль/л – для женщин и менее 1,04 ммоль/л – для мужчин;

– систолическое АД более 135 мм рт.ст и/или диастолическое АД более 85 мм.рт.ст.;

– уровень глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л.

Согласно рекомендациям Национального института здоровья США для постановки диагноза МС достаточно наличия любых трех из перечисленных ниже признаков.

На пути формирования метаболического синдрома могут быть стадии сочетания не всех, а лишь 2–3–х его компонентов, например, абдоминального ожирения, АГ и ГЛП без манифестации инсулинорезистентности в виде НТГ или ГИ. Встает вопрос, относятся ли эти сочетания к кластеру компонентов метаболического синдрома? С точки зрения интересов профилактики сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, ответ, вероятно, должен быть положительным, настраивая врачей на оценку этих сочетаний, как опасных состояний высокого суммарного риска СС заболеваний (ИБС, АГ).

Таким образом, верификация диагноза МС может быть сведена к проблеме критериев этого синдрома. Отталкиваясь от принятой гипотезы МС, как о самостоятельной нозологической форме, нужно диагностировать это заболевание во всех тех случаях, когда у пациента имеются признаки любого из синдромообразующих заболеваний (АГ, ИБС, и/или СД 2 типа), в явной или скрытой форме. Соответственно, дифференциальный диагноз МС должен проводиться между перечисленными заболеваниями, как формами МС, и соответствующими синдромами, как проявлениями неких иных заболеваний (симптоматические АГ, наследственные дислипидемии и т. п.), что определит пути профилактики и патогенетически обоснованной метаболической терапии.

Литература:

1. Алешин С. Метаболический синдром X: состояние высокого риска. Ортомолекулярная медицина 2003.

2. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал 2001; 2: 56 – 60.

3. Гинзбург М. М. Крюков Н. Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. 2002: 39 – 47.

4. Зимин Ю. В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор). Терапевтический архив 1998; 10: 15–20.

5. Мамедов М. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией. Дисс. к. м. н. Москва 1997.

6. Метаболический синдром: актуальные проблемы современности, роль рационального питания в его коррекции. Unicity Eurasia.

7. Оганов Р. Г. Александров А. А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study. Русский медицинский журнал 2002; 10; 11: 486 – 491.

8. Оганов Р. Г. Небиеридзе А. В. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II. Кардиология 2002; 3; 42: 35–39.

9. Перова Н.В. Метельская В.А. Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 2001;7(3):6 – 10.

10. Прекина В. И. Тюряхина Н. А. Актуальные проблемы современной медицины 1999; 1: 164.

11. Чазова И. Е. Мычка В. Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Consilium medicum 2002; 11; 587 – 590.

12. Шестакова М. В. Чугунова Л. А. Шамхалова М. Ш. Сердечно – сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции. Русский медицинский журнал 2002; 10; 11: 480 – 485.

13. Шостак Н.А. Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома. Русский медицинский журнал 2002; 27; 1255 – 1257.

14. Anderson E. A. Mark A. L. The vasodilator action of insulin: inmlication for the insulin hypothesis of hypertension. Hypertension 1993; 21:136 – 141.

15. Bray G. Obesity: a time bomb to be defused. Lancet 1998; 352; 18: 160 – 161.

16. Felber J. P. et al. Insulin and blood pressure in the obesity. Diabetologia 1995; 1220–1228.

17. Ford A. Metabolic syndrome. Всемирные новости 2002.

18. Juhan–Vague I, Thompson SG, Jespercen J. Involvment of the hemjstatic system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with angina pectoris. Arterioscl Thromb 1993; 13: 1865–73.

19. Kannel W. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14 (2): 83 – 90.

20. Lean M. E. Clinical handbook of weight management. Martin Dunitz 1998: 113.

21. Russo, Kaski J. C. Hospital practice: Cardiac syndrome X: Overview; 2000;2.

22. Taddei S. Virdis A. Chiadoni L, Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension. Medicographia 1999;Issue 59;21:22– 29.

23. Weidmann P.r Ferrari P. Diabet Care 1991; 14:220 – 232.

24. Zang S. L. Chen X. Hsieh Т. J. et al. Hyperflycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells. J Endocrinol 2002; 172; 2; 333–334.

25. Zavaroni I. Mazza S. Fantuzzi M. et al. Changes in insulin and lipid metabolism in males with asymptomatic hyperuricemia. J Intern Med 1993;234: 24 – 30.

Лечение артериальной гипертонии при метаболическом синдроме

Номер журнала: декабрь 2011

О.Д.Остроумова, А.А.Зыкова

Московский государственный

медико-стоматологический университет

Метаболический синдром – фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Артериальная гипертония является одним из симптомов, составляющих метаболический синдром. Выбор эналаприла для лечения артериальной гипертонии на фоне метаболического синдрома хорошо обоснован с точки зрения доказательной медицины. При этом эналаприл не только обеспечивает надежный контроль артериального давления, но и находит точки приложения в патогенезе метаболического синдрома, за счет чего способен улучшать долгосрочный прогноз у этой многочисленной категории больных.

Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, эналаприл.

Treatment of arterial hypertension in patients with metabolic syndrome.

O.D.Ostroumova, A.A.Zykova

Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Metabolic syndrome is a risk factor for development of cardiovascular diseases. Arterial hypertension is one of components of metabolic syndrome. Use of enalapril for treatment of arterial hypertension in patients with metabolic syndrome is well justified according to evidence-based medicine principals. Enalapril provides not only control of blood pressure but due to its favorable influence on metabolic syndrome components may improve long-term prognosis in this wide population of patients.

Key words: arterial hypertension, metabolic syndrome, enalapril.

Сведения об авторах:

Остроумова Ольга Дмитриевна – д.м.н. проф. МГМСУ

Распространенность метаболического синдрома (МС) среди населения велика и составляет 20-40% [1], с возрастом она увеличивается. При этом у людей с МС сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность существенно выше по сравнению с лицами без него [1]. Так, у мужчин с МС в 4 раза возрастает риск фатальной ишемической болезни сердца (ИБС), в 2 раза – цереброваскулярных заболеваний и смерти от всех причин [1]. МС у женщин также сопровождается повышением риска ИБС. Кроме того, у пациентов с МС в 5-9 раз чаще возникает сахарный диабет 2 типа [1]. В то же время эти изменения являются обратимыми, т.е. при соответствующем лечении можно добиться их исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности.

МС характеризуется увеличением массы тела за счет висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией [1].

Критерии диагностики МС [1]. Основной признак – центральный (абдоминальный) тип ожирения (окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин).

Дополнительные критерии:

• артериальная гипертония (АД≥130/85 мм рт. ст.);

• повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л);

• снижение уровня ХС ЛПВП (у мужчин; • повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л;

• гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л);

• нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).

Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х из дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него МС.

Артериальная гипертония (АГ) является одним из симптомов, составляющих МС. У больных с метаболическими нарушениями АГ имеет свои особенности: более выраженные нарушения суточного ритма артериального давления (АД), более высокие показатели нагрузки давлением в ночные часы и повышенную вариабельность АД по сравнению с больными гипертонической болезнью без МС.

Терапевтические мероприятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные звенья патогенеза данного синдрома. Главными целями лечения больных с МС следует считать:

• снижение массы тела;

• достижение хорошего метаболического контроля;

• достижение оптимального уровня АД;

• предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.

Основными звеньями патогенеза МС и его осложнений: являются ожирение, инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, дислипидемия и АГ. При этом данный симптомокомплекс может протекать с преобладанием нарушения того или иного вида обмена, что в конечном итоге определяет приоритетные направления его терапии в том или ином случае.

Краеугольным камнем в лечении МС являются немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, то есть формирование так называемого здорового образа жизни. Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий и должна проводиться параллельно с ними. Немедикаментозное лечение является более физиологичным, доступным и не требует больших материальных затрат, в то же время необходимы значительные усилия со стороны врачей и самого больного, так как проведение данного вида лечения связано с затратами дополнительного времени. Эти мероприятия должны проводиться пожизненно, так как ожирение относится к хроническим заболеваниям.

Немедикаментозное лечение МС включает диетические мероприятия и физические упражнения, результатом которых должно быть уменьшение выраженности ожирения. Снижение массы тела, особенно за счет висцерального жира, способствует коррекции метаболических нарушений, повышению чувствительности тканей к инсулину и снижению АД, значительно уменьшая и отдаляя риск осложнений. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения или при наличии определенных показаний возникает необходимость назначения медикаментозной терапии или даже хирургической коррекции массы тела, но эти мероприятия должны осуществляться только на фоне продолжающегося немедикаментозного лечения.

Лечение АГ относится к патогенетической терапии МС, поскольку она может вносить определенный вклад в формирование и прогрессирование данного синдрома. При этом необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмены. Преимуществом должны пользоваться лекарственные средства, по крайней мере, нейтрально действующие на обменные процессы, или обладающие способностью снижать инсулинорезистентность и улучшать показатели углеводного и липидного обменов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сартаны, антагонисты кальция). Недопустимо применение препаратов с заведомо известным негативным влиянием на инсулинорезистентность и метаболические процессы. Еще одним из важных условий антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней АД Особенности патогенеза АГ при МС определяют показания и противопоказания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или их отдельных представителей. Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора для лечения АГ у больных с МС [1, 2]. Они имеют доказанный положительный метаболический эффект на углеводный обмен, снижают риск сахарного диабета и выраженные органопротективные свойства [1, 2]. Последнее важно, т.к. у пациентов с МС частота выявления поражения органов-мишеней (сердце, почки, сосуды) выше, чем у лиц без МС. Результаты крупных многоцентровых исследований ASCOT и HOPE установили снижение заболеваемости сахарным диабетом у больных, получавших ингибиторы АПФ [1].

Преимуществом ингибиторов АПФ является также способность повышать чувствительность тканей к инсулину и оказывать гипохолестеринемическое действие. Результаты российского многоцентрового исследования ЭКО продемонстрировали улучшение показателей углеводного и липидного обменов у больных с МС на фоне терапии ингибитором АПФ [3].

Нефропротективный эффект ингибиторов АПФ обусловлен тем, что блокируя образование ангиотензина II, они обеспечивают расширение выносящей артериолы клубочков, снижая тем самым внутриклубочковое гидростатическое давление [3]. При изучении влияния ингибиторов АПФ на функцию эндотелия был обнаружен еще один возможный механизм их ангиопротективного действия. Известно, что ангиотензин II подавляет секрецию эндотелием оксида азота и стимулирует секрецию эндотелина-1, а ингибитор АПФ, блокируя синтез ангиотензина II, восстанавливает баланс эндотелиальных вазоактивных факторов, способствуя нормализации тонуса сосудов [3].

В ходе проведения другого российского многоцентрового исследования ПРИЗ была подтверждена антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость ингибиторов АПФ, в частности у больных c ожирением [3].

Появление в клинической практике ингибиторов АПФ ознаменовало настоящий прорыв в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией. В 1975 г. был синтезирован первый пероральный ингибитор АПФ каптоприл, а в 1980 г. целенаправленный поиск молекулы со свойством более длительного блокирования АПФ и лучшими, чем у каптоприла, параметрами безопасности увенчался открытием эналаприла. Новый препарат быстро завоевал популярность у врачей и стал предметом научных изысканий. На примере эналаприла в экспериментальных и клинических исследованиях 1990-2000 гг. были подробно изучены органопротективные эффекты ингибиторов АПФ и установлена их способность улучшать клинический прогноз при широком спектре кардиологической патологии. Сегодня эналаприл ассоциируется со всеми классовыми свойствами ингибиторов АПФ: оптимальным суточным профилем снижения АД, защитой органов-мишеней от повреждающего воздействия АГ, повышением продолжительности и качества жизни пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью, способностью снижать риск сахарного диабета и его осложнений. В то же время богатая доказательная база ориентирует клиницистов на определенные сферы применения препарата и клинические ситуации, в которых пациенты могут получить максимальную пользу от назначения эналаприла.

Эналаприл (эналаприла малеат) является пролекарством, которое после перорального приема и абсорбции гидролизуется в печени, превращаясь в активное вещество – эналаприлат. В кишечнике всасывается 60-70% эналаприла малеата, 60% которого трансформируется в эналаприлат. Общая биодоступность эналаприла в перерасчете на эналаприлат – около 40%. Для сравнения: биодоступность лизиноприла, который является ингибитором АПФ прямого действия и не проходит этап гидролиза в печени, составляет 25%. Абсорбция эналаприла не зависит от приема пищи, в то время как всасывание каптоприла подавляется едой примерно на 50%. Пиковая концентрация эналаприлата в плазме крови отмечается через 3,5-4,5 ч после приема эналаприла. При регулярном приеме препарата стабильная концентрация действующего вещества в плазме крови достигается на 3-й день [4]. Около 2/3 дозы эналаприла в виде неизмененного эналаприла и эналаприлата выводится почками, остальная часть дозы – кишечником. Почечный клиренс эналаприла несколько замедляется у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, что требует снижения дозы и кратности приема. Элиминация эналаприла из организма двухфазная: первая фаза с периодом полувыведения

2-6 ч соответствует быстрой почечной экскреции циркулирующего в крови эналаприла и его активного метаболита; за ней следует вторая фаза (период полувыведения 36 ч), в которую выводятся остатки препарата, распределенные в тканях и связанные с АПФ. Продленная экскреция не вызывает эффекта кумуляции, но отражает высокую способность липофильного препарата проникать в ткани [4].

Известно, что ингибиторы АПФ существенно различаются по строению молекул и физико-химическим свойствам. В ранних исследованиях ингибиторов АПФ совершались попытки сравнить их тканевую аффинность, степень подавления ангиотензин-превращающего фермента в различных органах и тканях: миокарде, стенке крупных сосудов, почках, легких, головном мозге, и на основании выявленных различий объяснить или предсказать способность тех или иных представителей класса защищать от повреждения определенные органы-мишени. Предполагалось, что липофильные препараты (например, эналаприл, каптоприл) легче, чем гидрофильные (лизиноприл), проникают в ткани и поэтому более эффективно инактивируют тканевой АПФ, в том числе в органах-мишенях. Однако особенности клинических эффектов ингибиторов АПФ не удалось напрямую связать с различиями в структурной формуле, свойствами растворимости и тканевой аффинности. Отсутствие подобных корреляций подтвердилось в крупномасштабных клинических исследованиях с твердыми конечными точками. Так, в экспериментах эналаприл и рамиприл показали наименее стойкую блокаду АПФ в миокарде, а каптоприл и зофеноприл лидировали по степени подавления миокардиального АПФ [4]. Тем не менее, в клинике эналаприл демонстрирует выраженное кардиопротективное действие, подтвержденное результатами исследований у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью.

Механизм действия эналаприла полностью согласуется с концепцией подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как нейрогуморальной основы развития АГ. Основной системный эффект эналаприла – блокирование АПФ, что приводит к уменьшению содержания в плазме крови ангиотензина ІІ, периферической вазодилатации и снижению АД [4]. Кроме того, блокада АПФ сопровождается снижением секреции альдостерона, адреналина, норадреналина и вазопрессина, компенсаторным повышением концентрации калия и активности ренина в плазме крови. В совокупности эти изменения обусловливают наряду с выраженным гипотензивным эффектом целый ряд полезных клинических свойств эналаприла [4]:

• снижение пред- и постнагрузки на миокард, предотвращение и обратное развитие гипертрофии левого желудочка, стенок артерий и артериол;

• повышение фракции выброса левого желудочка при длительном применении без оказания существенного влияния на минутный объем и частоту сердечных сокращений;

• предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование их вазодилатирующего действия;

• антиаритмический эффект;

• уменьшение задержки жидкости и натрия в организме;

• усиление почечного кровотока, снижение внутриклубочковой гипертензии, замедление развития гломерулосклероза и снижение риска развития почечной недостаточности.

Перечисленные свойства эналаприла актуальны на всех этапах сердечно-сосудистого континуума: при неосложненной АГ, после перенесенного инфаркта миокарда, при сердечной недостаточности, а также в профилактике диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом.

Эффективность в снижении АД. Эналаприл оказывает дозозависимый гипотензивный эффект, который прослеживается в течение 24-36 ч после однократного перорального приема. Максимальное снижение АД достигается через 6-8 ч [4]. По сравнению с родоначальником класса каптоприлом эналаприл медленнее выводится из организма, его гипотензивный эффект развивается не так быстро, но выражен сильнее и длится дольше [4]. Для стабильного контроля АГ в течение суток достаточно

2-кратного приема эналаприла. В отличие от каптоприла, при приеме эналаприла отсутствует трехфазность реагирования АД. После внезапной отмены эналаприла уровень АД плавно возвращается к исходному [4]. Стартовая доза 5 мг 2 раза в день во многих случаях является адекватной для лечения неосложненной мягкой или умеренной АГ. При недостаточном эффекте дозу можно повысить до

10 мг 1-2 раза в день, а при необходимости и хорошей переносимости — до 20 мг 2 раза в день [4].

Применение эналаприла при неосложненной АГ основывается на надежной доказательной базе, по способности контролировать АД эналаприл является золотым стандартом среди ингибиторов АПФ. Эффективность и безопасность эналаприла как средства для лечения АГ продемонстрированы в многочисленных исследованиях, в том числе в сравнении с традиционными и новыми гипотензивными препаратами. Кроме выраженного гипотензивного действия, в этих исследованиях прослеживается благоприятное влияние эналаприла на сердечно-сосудистый прогноз.

Рандомизированное открытое со слепой оценкой конечной точки сравнение эналаприла и гидрохлоротиазида у пациентов с АГ проведено в исследовании ANBP2 [5]. По гипотензивному эффекту препараты были сопоставимы, среднее снижение САД/ДАД составило 26/12 мм рт. ст. в обеих группах, но в группе эналаприла за 4 с лишним года наблюдения совокупная частота сердечно-сосудистых осложнений и случаев смерти была на 11% меньше (р=0,05), в основном за счет снижения частоты инфаркта миокарда у мужчин. Исследование STOP-Hypertension 2 подтвердило эквипотентность в снижении АД для ингибиторов АПФ эналаприла или лизиноприла, антагонистов кальция фелодипина или исрадипина и более традиционной стратегии лечения АГ – комбинации b-адреноблокаторов с диуретиками [6].

Органопротективные свойства эналаприла

Сосуды. В ранних исследованиях ингибиторов АПФ показана высокая тропность липофильных препаратов, в частности эналаприла, к эндотелию сосудов и АПФ сосудистой стенки [3, 4]. В дальнейшем были описаны многочисленные вазопротективные механизмы действия эналаприла, в том числе уменьшение явлений эндотелиальной дисфункции за счет подавления вазоконстрикции и повышения выработки эндотелий-релаксирующего фактора NO, антипролиферативное и антимиграционное действие в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов и нейтрофилов, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза. Положительное влияние эналаприла на функционирование эндотелия сосудистой стенки посредством усиления синтеза NO и других эндотелиальных медиаторов, активируемых брадикинином, подтверждено во многих экспериментальных работах, а также у пациентов с ИБС [3]. При сравнении гипотензивной активности верапамила SR и эналаприла у больных АГ в рамках исследования SLIP у эналаприла был выявлен антиатерогенный эффект, который заключался в снижении уровней общего холестерина плазмы, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности [7]. Показано, что на фоне приема эналаприла уменьшается толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, которая признана независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложненийи инсульта [7].

Миокард. При длительном применении эналаприл уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка и замедляет темпы его дилатации, предотвращая прогрессирование сердечной недостаточности, посредством ряда механизмов, например уменьшение постнагрузки на миокард в результате снижения периферического сосудистого сопротивления и АД, снижение адренергической стимуляции миокарда, опосредованной ангиотензином II, снижение трофического влияния ангиотензина II на структуры миокарда и синтез коллагена, уменьшение пролиферации фибробластов (замедление фиброзирования миокарда) за счет ингибирования гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина и др. [3].

В 5-летнем исследовании по изучению кардиопротективных эффектов эналаприла у больных АГ выявлено достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка на 39% (pв комбинации с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом) не только обеспечивает надежный контроль АД, но и сопровождается обратным развитием гипертрофии миокарда. Применение эналаприла в течение 1 года в 56% случаев привело к нормализации индекса массы миокарда левого желудочка [8].

По способности вызывать регресс гипертрофии левого желудочка эналаприл не уступает более современному классу гипотензивных препаратов – антагонистам рецепторов к ангиотензину II. В многоцентровом исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) прием кандесартана в дозе 8-16 мг/сут и эналаприла в дозе 10-20 мг/сут больными АГ с уже развившейся гипертрофией миокарда левого желудочка сопровождался сопоставимым снижением индекса массы миокарда левого желудочка за 12 мес в среднем на 15,0 и 13,1 г/м2 соответственно (-10,9 и -8,4%; рПочки. В результате ингибирования АПФ и снижения уровня ангиотензина II, независимо от величины снижения системного АД, снижается тонус отводящих артериол гломерулярного аппарата почек, вследствие чего снижается давление в петлях капилляров клубочков и предотвращается их гипертрофия. Кроме того, при снижении концентрации в плазме крови ангиотензина II подавляется образование альдостерона, который играет важную роль в прогрессировании почечной недостаточности. Классовое влияние ингибиторов АПФ на функционирование почек проявляется в уменьшении почечного сосудистого сопротивления, увеличении почечного плазмотока, предотвращении или снижении протеинурии, повышении натрийуреза и снижении выведения калия, увеличении общего диуреза [3].

Исследования, которые подтвердили нефропротективные свойства ингибиторов АПФ на практике, были выполнены с эналаприлом в популяции высокого риска поражения почек – у больных сахарным диабетом 2 типа. Так, применение эналаприла в дозе 10 мг/сут у данной категории пациентов с нормальным АД и микроальбуминурией за 7 лет наблюдения снизило риск развития нефропатии на 42% относительно группы плацебо (рКак уже говорилось выше, несомненным достоинством ингибиторов АПФ является их метаболическая нейтральность и даже способность предупреждать метаболические нарушения [1-3]. Получено множество подтверждений способности эналаприла снижать инсулинорезистентность периферических тканей и таким образом предупреждать прогрессирование метаболических нарушений и развитие СД [1-3]. Ретроспективный анализ исследования SOLVD показал, что в группе больных, принимавших эналаприл, частота развития СД составила только 5,9%, а в группе плацебо – 22,4%, и эти различия являются высокодостоверными (рЭналаприл не вызывает гипокалиемию, гипергликемию, не повышает уровень мочевой кислоты и холестерина [4]. Обращает на себя внимание и минимальный спектр лекарственных взаимодействий препарата. Не выявлено значимых взаимодействий эналаприла с другими средствами для лечения АГ и хронической сердечной недостаточности: диуретиками, дигоксином, а также с пероральным антикоагулянтом варфарином [4].

Специфический побочный эффект всех ингибиторов АПФ – сухой кашель – не раз становился предметом изучения в крупных исследованиях, однако истинную частоту его возникновения определить трудно из-за различий в оценке данного симптома и степени его корреляции с приемом ингибиторов АПФ. Причина кашля до настоящего времени окончательно не определена. Предполагается, что ведущую роль играет накопление в слизистой оболочке бронхов брадикинина и субстанции Р, обусловленное блокирующим воздействием ингибиторов АПФ на кининазы, осуществляющие инактивацию этих биологически активных веществ [4]. По данным систематического обзора литературы, опубликованного в 2010 г. частота кашля на фоне приема эналаприла составляет в среднем 11,48% (95% доверительный интервал – ДИ – 9,54-13,41%). При этом частота отмены препарата по причине кашля составила всего 2,57% (95% ДИ – 2,4-2,74%) [7].

Самый опасный из возможных побочных эффектов ингибиторов АПФ – ангионевротический отек (отек Квинке) – встречается крайне редко [4]. Так, частота его развития составила 0,4% в исследовании SOLVD на фоне приема эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью [11]. В патогенезе отека Квинке основную роль играют замедление деградации брадикинина и его накопление в плазме крови. При этом считается, что ингибиторы АПФ сами по себе не вызывают отек Квинке, но могут облегчать его возникновение у предрасположенных к нему пациентов [4, 7].

В целом побочные эффекты ингибиторов АПФ редко становятся причиной отмены. В многоцентровое исследование частоты побочных эффектов и причин непереносимости ингибиторов АПФ SPICE (Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme Inhibitors) включили более 9500 пациентов c нарушенной функцией левого желудочка. Из них 80% принимали ингибиторы АПФ. Плохая переносимость ингибиторов АПФ послужила причиной их отмены в 9% случаев. Три основные причины отмены ингибиторов АПФ включали кашель (3,6%), ухудшение функции почек (2,2%) и гипотензию (1,7%). Другие побочные эффекты регистрировали менее чем у 0,5% больных. Эти данные подтверждают хорошую переносимость ингибиторов АПФ даже у самой тяжелой категории больных – пациентов с хронической сердечной недостаточностью [12].

Эналаприл является одним из самых изученных представителей своего класса, обладает доказанной эффективностью в снижении АД и свойством улучшать прогноз и качество жизни больных на всех этапах сердечно-сосудистого континуума — от неосложненной АГ до терминальной стадии хронической сердечной недостаточности, в связи с чем данный препарат включен в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, где фигурирует сразу в двух категориях – как антигипертензивное средство и как средство для лечения сердечной недостаточности [7].

Популярность эналаприла у кардиологов и терапевтов стимулирует производство и продвижение на рынке генерических копий препарата, по числу которых эналаприл является лидером среди ингибиторов АПФ наряду с их первым представителем – каптоприлом. На российском рынке в настоящий момент одним из самых популярных препаратов эналаприла является Берлиприл® производства европейской компании «Берлин-Хеми/Менарини Групп». От других генерических препаратов эналаприла Берлиприл® отличает наличие системы внутренней стабилизации, которая защищает эналаприл от воздействия внешних факторов: перепадов температуры, влажности, кислой среды желудка. Благодаря этому, каждая таблетка препарата гарантированно сохраняет свойства действующего вещества до момента его абсорбции в кишечнике.

Таким образом, выбор эналаприла для лечения АГ на фоне метаболического синдрома хорошо обоснован с точки зрения доказательной медицины. При этом эналаприл не только обеспечивает надежный контроль АД, но и находит точки приложения в патогенезе МС, за счет чего способен улучшать долгосрочный прогноз у этой многочисленной категории больных.

Литература

1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 6: приложение 2: 1-29.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 6: приложение 2: 3-32.

3. Руководство по артериальной гипертонии / Под редакцией Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. М. Медиа-Медика, 2005; 201-216, 246-280, 399-414, 596-615.

4. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Кукеса, издание 4, М. ГЭОТАР-Медиа, 2008; 392-395.

5. Wing L.M.H. Reid C.M. Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzime inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 583-592.

6. Hansson L. Lindholm LH, Ekbom T. et al. Randomozes trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999; 354: 1751-6.

7. Сиренко Ю.Н. Эналаприл в кардиологии и терапии: стандарт эффективности и безопасности среди ингибиторов АПФ. Газета Новости медицины и фармации. Справочник специалиста. 2011; 13-14.

8. Devereux R.B. Paimieri V. Sharpe N. et al. Effects of once-day angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension. Circulation. 2001; 104: 1248-54.

9. Cuspidi C. Muiesan M.L. Valagussa L. et al. on behalf of the CATCH investigators. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens. 2002; 20: 2293-2300.

10. Gary T.C. Ko, Chiu-Chi Tsang, Hamish C.K. Chan. Stabilization and regression of albuminuria in Chinese patients with type 2 Diabetes: a one-year randomized study of valsartan versus enalapril. Advances in thepapy. 2005; 22: 155-162.

11. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med. 1992; 327: 685-91.

12. Granger C.B. Erti G. Kuch J. et al. Randomized trial of candesartan cilexetil in the treatment of patients with congestive heart failure and a history of intolerance to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am Heart J. 2000; 139: 609-17.

Йогатерапия метаболического синдрома.mp4

Написать ответ