Новые высокие технологии в медицине — миф это или реальность?
Еще в конце прошлого и начале нынешнего года, во время предвыборной гонки в Госдуму и на пост президента страны, каждый политик считал просто долгом ввернуть в свою речь словечко о нанотехнологиях. Но жар невиданных новшеств в озабоченных головах быстро остыл, а проблемы их внедрения остались. Наш собеседник — один из самых известных кардиологов России, заведующий клинико-диагностическим отделением знаменитого Бакулевского центра, действительный член Российской академии медицинских наук Юрий Бузиашвили.
— Юрий Иосифович, новые высокие технологии в медицине, о которых еще совсем недавно трезвонили на каждом углу, сегодня миф или реальность? И насколько они применимы в кардиологии?
— Сегодняшний уровень медицины без развития высочайших технологий невозможен. А если говорить о кардиологии, то она и техногенна, и технозависима. Это — медицина инноваций. А учитывая то, что от успехов в кардиологии прямо зависят десятки миллионов человеческих жизней, она обязана находиться на переднем крае научно-технического прогресса, постоянно осваивать все новое, что появляется в мире. Сейчас невозможно себе представить проведение диагностики и лечения кардиологических больных без использования новшеств, включая те, которые порой двигают и все человечество вперед.
— Вы говорите о Бакулевском центре, который, безусловно, продвинулся в этом смысле значительно дальше, чем другие? Или вообще в российской кардиологии сейчас все обстоит прекрасно?
— О-хо-хо! Хотелось бы выдавать желаемое за действительное, но, к сожалению, пока так не получается — нет серьезного основания для этого. Конечно, российская кардиология благодаря усилиям ведущих кардиологов и кардиохирургов страны за последние 10-15 лет в значительной степени продвинулась вперед. Выросло количество и операций, и больных, которых лечат самыми современными методами. Но если учесть, что в России насчитывается от 13 до 15 млн. пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, стенокардией и сердечной недостаточностью, а ежегодно умирает от последствий таких недугов миллион человек — можно ли, положа руку на сердце, говорить о высоком уровне нашей кардиологии в целом? Можно говорить лишь о достойной "точечной" кардиологии, не решающей проблему в целом.
— И сколько сейчас "продвинутых" кардиоцентров в России?
— Настоящие кардиохирургические клиники, которые используют новейшие технологии, это те, которые могут проводить, допустим, более тысячи операций на открытом сердце в год. Таких клиник у нас в России, к сожалению, не более 40. Хотя в хорошо поставленной кардиологической помощи должны быть заинтересованы власти всех уровней, особенно на местах. Не должна все-таки отечественная кардиология базироваться на нескольких разрозненных медицинских учреждениях: московской, ленинградской, томской и, может быть, новосибирской клиниках. Необходимо поднять общий уровень помощи тем, кого поразили сердечно-сосудистые заболевания.
— В последние годы в нашей стране "от сердца" люди мрут как мухи (в год по миллиону!), чаще, чем от рака. И в то же время кардиология не обласкана нашим государством. Юрий Иосифович, вы в кардиологии — человек опытный и известный. Что в нашем государстве нужно сделать в первую очередь, если бы вам вдруг предложили дать совет исполнительной власти?
— Пожелания у меня будут не только медицинского характера. Положение в стране должно быть таким, чтобы слово с делом не расходилось. Ибо и гражданам следует ясно представлять, что им обещает власть. И выделяемые на медицину деньги должны доходить до конкретной цели — до потребителя. Ради него, ради сохранения его здоровья они и выделяются. Ведь не секрет, что заявления высоких чиновников зачастую звучат очень привлекательно, публикуются цифры выделяемых на эти цели средств, порой довольно значительные, а потом очень часто все это лишь мелкой волной доходит до пациента. Я хотел бы, чтобы у нас было, как в ведущих странах мира: принимаемые программы оздоровления нации расписываются до мелочей — средства, сроки, исполнители, наконец, преемственность в их реализации.
— Вы, наверное, имеете в виду Германию, Израиль. В каких еще странах нам можно поучиться созданию национальных программ?
— Как я сам смог убедиться, в Израиле, в Германии и, конечно, в США. Там принятую программу никому и в голову не придет менять, настолько скрупулезно учтены все возможные скользкие углы и настолько продуманно заложены краеугольные камни, что ошибиться просто невозможно. Принято — исполнено. Когда-то говорили, что социализм — это учет и контроль. Вот у них в этом смысле социализм реализован.
Деньги решают.
— Но там и денег на медицину из госбюджета выделяется, мягко говоря, побольше. Невозможно выполнить программу, если денег отпущено мало или их вовсе нет.
— Безусловно. Финансирование, например, в США стоит во главе всего. И никто меня не убедит, что колоссальные проблемы, которых в России немерено, можно сдвинуть без финансовых вливаний. И еще: вот мы часто говорим о наших талантливых специалистах. Но если талант не оценен достойно, он часто оказывается за границей или останавливается в своем развитии. Талантливый врач не должен служить мышеловкой для своих пациентов. Может случиться (увы, и часто случается): безусловно способный врач многие годы бьется в тенетах нужды. Но о нем уже говорят: "Этот лечит на совесть". И этот способный доктор начинает перебирать пациентов, охотнее занимается теми, кто может хорошо заплатить за лечение. И. вырождается в чеховского Ионыча.
Государство не должно держать свою медицинскую армию впроголодь. Это первое. Второе: надо исходить из общего уровня развития страны. Я очень хочу, чтобы Россия заняла почетное место в ряду великих держав. Но у нас пока не решена проблема почитаемой старости. Пока мы не обеспечим старость, пока старость не будет приоритетом в стране, нам есть к чему стремиться. В принципе направление в смысле оздоровления нации в нашем государстве взято очень правильное, и рано или поздно мы придем к тому, что наша страна станет оазисом для пребывания самого простого человека. Я в это верю.
— Но для этого важен тот самый процент от ВВП, выделяемый на медицину. А он в России пока крайне низкий. Известно ли вам, сколько тратят на медицину в развитых странах?
— Говорить в абсолютных цифрах очень сложно. В США, например, — 15% от ВВП, во Франции и Германии — по 11%, в Великобритании — 9%, в Польше — около 6%. Это огромные суммы. Но надо учитывать, что там и зарплаты врачей, и себестоимость их операций, процедур во много раз выше. В России сейчас тоже на медицину стали отпускать больше средств: совсем недавно было всего 3, 5% от ВВП, теперь — 5, 2%. Вроде прогресс налицо. Но еще раз повторюсь: пока у нас в стране не будет приоритета самого человека, для которого не проклятием, а достоинством будет проведение старости в России, до тех пор мы должны лимитировать наших богатых крикливых политиков, которые у простых людей, не имеющих и гроша за душой, вызывают только агрессию.
— Но и в тех же благополучных Америке, Германии, в Израиле (да и во всем мире) смертность от сердечно-сосудистых заболеваний сегодня стоит на первом месте. Тогда что происходит с нашим сердцем?
— Я вам объясню: действительно, от болезней сердца сейчас умирает половина человечества — и в Африке, где нижайший материальный уровень, и в самых развитых странах. Но разница в том, что если в Европе и США от сердечных заболеваний умирают в возрасте 70 лет и старше, то в России — в возрасте 50 лет и даже моложе. Потеряны 20 лет — надо ли говорить, насколько они важны и для самого человека, и для общества в целом?
— Спасут ли Россию нанотехнологии? И применимы ли они в кардиологии?
— Не только применимы, а давно применяются. В кардиологии особенно: производство лекарств, медицинских принадлежностей, хирургического инструментария, разных катетеров, диагностической аппаратуры. Все это обязывает нас внимательно изучать достижения этих технологий. Думаю, что одной из наиболее заинтересованных в их развитии областей науки и одним из самых значительных потребителей новинок, изобретаемых в наномире, и впредь будет медицина.
— Почему тогда не тиражируются даже простейшие наработки, например та же эффективная контрпульсация при лечении кардиологических больных? Вы же сами говорили, что такой аппарат должен стоять в каждой клинике. И стоимость его вполне приемлема, и не требует специальной подготовки врачей.
— К сожалению, продвижение даже простейших методик обследования и лечения кардиологических больных сегодня идет медленно. Почему-то иные высокие руководители не вникают в проблемы специализированных знаний. Руководителям клиник и докторам я бы советовал самим больше вникать в суть новых технологий и стараться заполучить их для своих клиник. Другого не дано.
Контрпульсацию — в тираж
— Хотелось бы поговорить о конкретных технологиях лечения, которые в кардиологии дают наибольший эффект.
— Это — ударно-волновая терапия, неинвазивная контрпульсация, клеточная терапия (лечение стволовыми клетками), лечение магнитным полем. Есть новейшие препараты, в том числе доступные для наших пациентов, дающие совершенно поразительные результаты. Вообще в кардиологии накоплено очень много того, что можно было бы тиражировать. Но, увы, многие эффективные технологии пока не доступны абсолютному большинству пациентов. Та же ударно-волновая терапия вызывает рост новых клеток, развитие кровеносных сосудов там, где это необходимо. Новые сосуды как раз и помогают компенсировать кровоток в том участке сердечной мышцы, где он недостаточен. Контрпульсация открывает новые пути перетока крови с одного места на другое, что компенсирует недостаточность кровоснабжения в отдельном ограниченном участке сердечной мышцы из-за ослабления основного коронарного кровотока в артерии, снабжающей этот участок.
— Эти методики используются где-то в клиниках за пределами Садового кольца?
— Таких аппаратов очень мало. Задача сделать их настолько же доступными, как, например, УЗИ. Ультразвуковое исследование сейчас имеется в каждой клинике, где есть кардиологический больной. Я уж не говорю о других смежных областях применения этих методик, таких как неврология, спорт и другие области, где они просто незаменимы.
— Аппараты настолько дороги, что их мало в клиниках?
— Дело не в дороговизне. Банальное УЗИ тоже стоит немалых денег. И тем не менее, правда, не сразу, с течением ряда лет, у нас в стране таких аппаратов закуплено от 15 до 20 тысяч. Я уж не говорю о лечении ультразвуком, который стал рутинным методом и обязательным в любой клинике. Таким же привычным лечением должна стать и контрпульсация.
— Что может помочь кардиобольному в период реабилитации? Я, например, слышала о криотерапии — лечении холодом. Насколько она эффективна?
— С помощью криотерапии укрепляется иммунная система. Организм концентрируется, попадая в экстремальную ситуацию, при которой возбуждается иммунная система. А значит, идет благотворное воздействие на иммунную систему. Это важно, кстати, для любого организма и заболевания, а не только сердечного. Есть еще СО2 — ванны — хорошо действуют на трофику сосудов, лечат нервную систему. Помогают быстрее выйти из стресса и до операции, и после. Ею чаще пользуются в санаториях. А еще — кабинеты релаксации, водолечебницы. Но основное в выздоровлении сердечно-сосудистых больных — те глобальные методы лечения, которые используются в кардиологии.
— Ваше мнение о шунтировании и стентировании. Говорят, в Европе уже отказались от шунтирования, т. к. этот метод очень травматичен? Или это глупый вопрос?
— Нет, это не глупый вопрос. Серьезное заболевание сердца может потребовать или шунтирования, или стентирования. А задача кардиолога уметь дифференцировать эти методы, определить четкие показания для использования того или другого. Здесь срабатывают грамотность, опытность и эрудиция кардиолога, который знает, что назначает и в каком случае каждый метод имеет свое преимущество.
А что касается шунтирования, на Западе, я думаю, не откажутся от него и в обозримом будущем. Другой вопрос, что сегодня там очень часто шунтирование заменяют стентированием (расширением) коронарных артерий, там, где это доступно. Это "катетерная операция", которая проводится в рентгеновском кабинете. На самом деле она намного менее травматична, но сопоставима по эффекту.
— А у нас каких операций проводится больше?
— У нас пока и тех, и других мало.
— Юрий Иосифович, клеточная терапия у всех на слуху как эффективная методика. А насколько она применима, скажем, в кардиологии в России? Или это происходит на уровне исследований? Сильно ли мы в этом отстаем от Запада?
— В клеточной терапии от Запада мы совсем не отстаем. Напротив, находимся на самом передовом крае, потому что наше законодательство не мешает развивать это направление в медицине. Сильнее, чем законодательство, нам мешает врачебная совесть. Ибо должны быть абсолютно четкие показания к применению клеточных технологий. Если мы желанием помочь миллионам навредим хотя бы одному человеку — это будет тем грехом, который мы не искупим до конца дней. Практики лечения стволовыми клетками (да и научных подтверждений) не только у нас, но и в мире очень мало. А значит, и нет тех отдаленных результатов, которые бы убедили нас в правильности применения этого метода. Клеточные технологии надо использовать с очень большой осторожностью.
У лазера длинные "руки"
— Лазер в кардиологии пока тоже кот в мешке?
— Вовсе нет. За эту методику мы получили премию Правительства России. Хирургия лазером имеет свой ограниченный, но очень четкий контингент больных, которым данная методика просто необходима. И ее нельзя ничем другим заменить. Есть еще позитронно-эмиссионная томография — помогает очень быстро и хорошо оценивать кровоснабжение и метаболизм того или иного органа. Наряду с кардиологией основное ее применение — онкобольные, когда выявляется степень распространенности раковых клеток в других органах при наличии диагностики первичного очага.
— А что Россию ожидает в области пересадки сердца? Такая практика похоронена полностью или есть надежды?
— В России проводится имплантация искусственного левого желудочка сердца. Она менее сложна, чем обычная пересадка сердца. Но пока не будет налажена всероссийская служба донорских органов, до тех пор говорить о пересадке сердца, в которой нуждаются тысячи больных, неэтично. Должна быть законодательно подкреплена предназначенная именно для этой цели донорская служба. Но ее, к сожалению, в том числе и с помощью журналистского сообщества, похоронили. Когда начинаются процессы над врачами, их обвиняют в некомпетентности и злонамеренности чаще всего следователи. (Я бы не желал, извините, этому следователю быть на месте того пациента, за которого изо всех сил боролся врач. В этом случае, думаю, его мнение радикально бы поменялось.) Я считаю, что врача судить может только врач.
— Значит, вы полагаете, что ошибку может допустить любой специалист, только не врач?
— Врачебная ошибка имеет свою идеологию. Она иногда случается, когда врач выступает первопроходцем. После, постфактум, эти действия оцениваются не как ошибки, а как неправильное направление исследования. А когда человек делает исследование и приходит к негативному результату — это результат, а не ошибка. Да, результат негативный. Но он все равно остается результатом. Основываясь на нем, другие по этому пути не пойдут — и жизни пациентов будут сохранены. То, что в прокуратуре рассматривается как ошибка, в среде медиков считается негативным итогом, который позволяет другим не повторять такие действия. Ошибкой я называю действия, когда при умении и заранее известном направлении врач выбирает неправильный путь.
— Я не думаю, что в медицине не бывает, грубо говоря, безалаберного отношения к своему делу.
— Бывает, и сколько угодно. Я не ратую за идеализацию всего врачебного сообщества и моих коллег. Как известно, в семье не без урода. Но когда я говорю о враче, мне не хочется портить его светлый образ, как я его себе представляю.
— Юрий Иосифович, вы руководитель большого кардиологического отделения, человек, знающий проблемы этой области изнутри. Что бы вы хотели сегодня-завтра получить в свои руки, чтобы лечить больных все же без потерь?
— Скажу честно, все, что необходимо для лечения пациентов, в нашем центре есть. Моя мечта связана с человеческим фактором. Я бы мечтал, чтобы мои сотрудники были благополучны в материальном плане и лечили благополучных людей в моей стране. А полностью удовлетворенным я еще не видел ни одного руководителя клиник мира. Даже в Чикагском университете, который служит плацдармом для новейших технологий и имеет годовой бюджет около 3 млрд. долларов (на одну клинику!), мечтают о большем. И даже у них есть претензии.
На недавнем заседании президиума Совета при Президенте РФ по реализации приоритетных нацпроектов и демографической политике Владимир Путин сказал о кардиологии: "Печальная статистика свидетельствует, что инфаркты и инсульты — основная причина высокой смертности в стране, в том числе среди граждан трудоспособного возраста. Без позитивных сдвигов в решении этой проблемы трудно говорить о росте продолжительности жизни".
— Не часто случается, чтобы один из первых руководителей страны посвятил немалую часть своего выступления медицине, точнее даже — одному из ее направлений — кардиологии, выступая в высоком государственном органе. Но именно это сделал наш премьер-министр, — с удовольствием прокомментировал Юрий Бузиашвили. И добавил: "Позитивные сдвиги могут произойти в том случае, если врачи будут незамедлительно осваивать все новое, что появляется в избранной ими области".
Александра ЗИНОВЬЕВА. «Московский комсомолец», 3 октября 2008 года
1. Разработаны и подготовлены российские рекомендации по первичной профилактике инсульта. Представлены на съезде ВНОК – октябрь 2011 г.
2. Организован и проведен симпозиума по дискуссионным вопросам кардионеврологии в рамках Всероссийского съезда кардиологов под эгидой ВНОК в октябре 2011 г.
3. Организован и проведен симпозиум под эгидой ВНОК на всероссийской конференции «Кардионеврология», г.Самара, 28 октября 2011 г.
4. Российские рекомендации по первичной профилактике инсульта представлены на съезде кардиологов Центрального Федерального округа – май 2011 г. конфереции кардиологов Приволжкого Федерального округа г.Волгоград, апрель 2011 г.
5. Участие в международном регистре ВАД (вариабельность артериального давления) – оценивается роль краткосрочной и долгосрочной вариабельностости АД как фактора риска инсульта. Остроумова О.Д. – национальный координатор по России. Члены секции участвуют в качестве центров.
6. Международные конференции – доклады.
а) XXIst European Meeting on Hypertension & Cardiovascular Prevention. Milan, 17-20 June 2011 (Италия, Милан)
б) Международный семинар «Пациент с ишемическим инсультом высокого сосудистого риска: стратегия антитромбоцитарной терапии во вторичной профилактике ишемических событий». Токио, Япония, 8-13 сентября 2010 г.
в) 60 ESCVS International Congress, Moscow, Russia, 20-22 May. (60-й Юбилейный Международный Конгресс Европейского Общества сердечно-сосудистых и эндоваскулярных хирургов — ESCVS)
г) 20 European Stroke Conference. Hamburg, Germany, 24-27 May 2011.
д) I Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы кардионеврологии». Киев, 6-7 октября 2011.
е) The international conference on heart and brain. Paris, France 1-3 марта 2012.
Приняты ряд докладов на международные конференции:
А) 21 European Stroke Conference. Lisbon, Portugal 22-25 мая 2012.
Б) Conferece ESC 2012 Munich
Члены секции входят в состав редколлегий ряда журналов — «Практична ангiологiя» Киев, Украина; «Креативная кардиология» (список ВАК), «Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика (список ВАК), «Системные гипертензии» (список ВАК), «Лечебное дело» (список ВАК), «Болезни сердца и сосудов», «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», «Справочник поликлинического врача».
Доклады на всероссийском уровне.
Члены секции сделали большое количество докладов на съезде кардиологов — Москва, октябрь 2011 г. Всероссийских конференциях по артериальной гипертонии (март 2011 г. г.Тюмень и март 2012 г. г.Москва), XVIII-ый Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2011 г. г.Москва), конференция «Актуальные вопросы геронтомедицины» (научно-практическая конференция с международным участием, г. Ульяновск, 9-10 декабря 2010 г.), V Национальный конгресс терапевтов (г. Москва, ноябрь 2010 г.), III съезд кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО – возможности и перспективы». (г. Самара, ноябрь 2010 г.), V Конгресс «Сердечная недостаточность 2010» (г. Москва, 7-8 декабря 2010 г.), республиканская научно-практическая конференция «Место транзиторных ишемических атак в структуре острых нарушений мозгового кровообращения» (г. Казань, 18 февраля 2011 г.), II Национальный конгресс «Неотложные состояния в неврологии». (г.Москва, 30 ноября – 1 декабря 2011 г.), Всероссийская научно-практическая конференция «Неотложная кардиология – 2010» (г. Москва, 23-24 ноября 2010 г.), V-ый Съезд кардиологов УрФО, г. Екатеринбург (17-18 февраля 2011 г.), V-ая Международная конференция «Креативная кардиология», г. Москва, ЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН, (14-15 апреля 2011 г. ), VI-ой Терапевтический Форум «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г. Тюмень, 9-11 ноября 2011 г. «Неотложная кардиология – 2011», г. Москва, 24-25 ноября 2011 г. (пленарный доклад 25 ноября 2011 г.) и другие.
За 2011 год членами секции подготовлено и опубликовано 128 статей в рецензируемых российских журналах на темы кардионеврологии, 28 тезисов (российские сборники), 26 тезисов на английском языке в сборниках ряда международных конференций.
Гиперхолестеринемия
Смежные проблемы кардиологии
Статины и урсодезоксихолевая кислота: сотрудничество или нейтралитет?
И.Н. Григорьева. Ю.М. Поздняков Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН. 630089 Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1
Московский областной кардиологический центр. 140180 Жуковский, Московская обл. ул. Фрунзе, 1
Анализируются результаты комбинированного лечения статинами и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) желчнокаменной болезни (ЖКБ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и гиперхолестеринемии (ГХС). При ЖКБ прием статинов зачастую сопровождался снижением ли — тогенности желчи, хотя не всегда отмечалось ускорение литолиза при их сочетании с УДХК. При НАЖБП и НАСГ нередко отмечается «гепатотоксическое» действие статинов, при сочетании статинов с УДХК показан положительный эффект на показатели воспаления и гистологию печени при этих заболеваниях. Наибольший гиполипидемический эффект пациентов с ГХС достигается при комбинированной терапии статинами и УДХК. Рекомендуют комбинированную терапию статинами и УДХК у пациентов с ГХС и хроническими заболеваниями печени. Ключевые слова: статины, урсодезоксихолевая кислота, желчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, гиперхолестеринемия. РФК 2009;6:51-54
Statins and ursodeoxycholic acid: cooperation or neutrality?
I.N. Grigorieva. Y.M. Pozdnyakov
Research Institute for Therapy, Siberian branch of Russian Academy of Medical Sciences. B.Bogatkova ul. 175/1, Novosibirsk, 630089 Russia
Moscow Regional Cardiologic Centre. Frunze ul. 1, Moscow region, Zhukovski, 140180 Russia
Results of combined therapy of gallstone disease (GSD), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hypercholesterolemia (HCE) with statins and ursodeoxycholic acid (UDCA) are analyzed. In GSD statin therapy was often accompanied with reduction of bile lithogenicity but did not always accelerate stone lithol — ysis under their combination with UDCA. Statin induced liver injuries are often observed in NAFLD and NASH, adjuvant UDCA therapy shown positive effect on inflammatory and histological liver parameters in these diseases. Serum lipid levels in patients with HCE were reduced most effectively with statin combined with UDCA. Combined therapy with statin and UDCA is recommended in patient with HCE and chronic liver diseases. Key words: statins, ursodeoxycholic acid, gallstone disease, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, hypercholesterolemia. Rational Pharmacother. Card. 2009;6:51-54
Автор, ответственный за переписку ( Corresponding author ): E-mail: [email protected]
1 Введение
В 1976 г. японские ученые A. Endo и M. Kuroda выделили мевастатин как прототип используемых в настоящее время статинов: ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) катализирует синтез холестерина (ХС); механизм действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) заключается в том, что они похожи по химической структуре на ГМГ- КоА-редуктазу (конкретно — по наличию дигидрокси- гептаеновой связи) [1]. Сродство этой дигидрокси-гептаеновой части в тысячи раз превосходит сродство натурального субстрата ГМГ-КоА, поскольку аффинность статинов к ГМГ-КоА-редуктазе имеет наномолярный порядок, а естественный фермент ГМГ-КоА проявляет аффинность на микромолекулярном уровне [2]. Таким образом, блокируется доступ естественного субстрата к ферменту, блокируется синтез ХС в печени и его уровень в крови падает.
2 Статины и желчнокаменная болезнь
Для усиления основного эффекта статины комбинируют с другими липидснижающими агентами: секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, фитостеролами, орлистатом и др. [3]. Практически сразу после получения ловастатина возник интерес к применению статинов при желчнокаменной болезни (ЖКБ) [1]. У пациента с гиперхолестеринемией и большим холестериновым желчным конкрементом после трехмесячной терапии правастатином в дозе 40 мг/сут камень полностью растворился [4]. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — наиболее эффективный в лечении гепатобилиарных (и не только) заболеваний препарат — обладает широкой палитрой воздействий. Последнее выражается в наличии литолитического, холеретического, цитопротекторного, гепатопротекторного, антихолестатического, антифибротического, антиоксидантного, иммуномодулирующего, про- и антиапоптотического, гипохолестеринемического механизмов [1]. УДХК — лекарственное средство с хорошим профилем безопасности, практически не вызывающее побочных эффектов. УДХК применяют для лечения ЖКБ с конца 1970-х годов, поэтому вполне обоснованным было стремление «объединить усилия» УДХК и статинов в борьбе с желчными камнями. При лечении больного ЖКБ в течение 6 мес симвастатином (20 мг/сут) в сочетании с УДХК (750 мг/сут) произошло растворение 20 камней желчного пузыря диаметром 3 мм [5]. Комбинация ловастатина с УДХК вызвала ускорение литолиза на 56% [6]. В экспериментальной модели холестериновых желчных конкрементов введение ловастатина (3,3 мг/г) в течение 10 нед привело к общему снижению литогенности и печеночной и пузырной желчи на 79% по сравнению с плацебо. Это, по мнению авторов, доказывает, что монотерапия ловастатином может способствовать растворению желчных конкрементов у людей [7]. Однако появились и критические статьи [8]. Так, в рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании было доказано отсутствие эффекта на все показатели литогенности желчи (уровни ХС, желчных кислот, фосфолипидов, индекса насыщения желчи холестерином и время нуклеации) in vivo при 3-недельном приеме 40 мг правастатина больными ЖКБ [9].
H. Jaeger и соавт. [10] иллюстрируют, насколько многогранным является процесс изменения литогенности желчи. В изолированной печени крысы, перфузируемой в течение 7 дней 0,1% раствором правастатина, отмечено повышение билиарной секреции фосфолипидов, но не секреции аполипопротеина А- I. Таким образом, фосфолипиды солюбизируют ХС в желчи, но аполипопротеин А- I является антинуклеирующим фактором, и дисбаланс между этими показателями может привести, наоборот, к увеличению литогенности желчи.
По данным другого рандомизированного исследования, при 6-месячном приеме симвастатина (20 мг/сут) в комбинации с УДХК (750 мг/сут) не было выявлено увеличения скорости исчезновения фрагментов камней у пациентов с единичными холестериновыми желчными камнями после ударно-волновой литотрипсии [11]. Вероятно, отчасти такие разноречивые результаты объясняются противоположными данными о влиянии УДХК на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Одни авторы указывают на повышение активности энзима [12], другие свидетельствуют об отсутствии эффекта [13], третьи исследователи приводят доказательства достоверного (на 40%) снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы [14]. У пациентов с повышенной активностью ГМГ-КоА-редуктазы в ответ на прием УДХК вполне прогнозируем минимальный или даже отрицательный эффект статинов на литогенность желчи. Предпринимаются попытки комбинировать у больных ЖКБ статины с растительными гепатопротекторами, например с хофитолом [15].
3 Статины и неалкогольная жировая болезнь печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) часто связана с целым спектром заболеваний сосудов, включая гиперхолестеринемию (ГХС) и гипертриглицеридемию, эндотелиальную дисфункцию, утолщение комплекса интима-медиа, возникновение атеросклеротических бляшек, нарушения углеводного обмена и т.д. [16]. Вероятно, существует много «точек приложения» для статинов при НАЖБП и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Как, например, взаимодействие статинов с основными факторами, включенными в липидный метаболизм, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором ( PPAR ), адипонектином, провоспалительными агентами — туморнекротизирующим фактором–альфа, интерлейкином–6 и др. [17]. Поэтому статины были предложены и для лечения больных НАСГ и НАЖБП [18]. Однако мнения об эффекте статинов при НАЖБП неоднозначны. В пилотном исследовании показан положительный эффект аторвастатина на стеатоз и фиброз печени при НАСГ [18,19] и незначительный эффект УДХК [19].
Однако УДХК повышает экспрессию первичного фактора транскрипции nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (Nrf2) в гепатоцитах, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс [20]. Симвастатин также обладает защитным действием на клетки печени, увеличивая активность Nrf2 [21]. При этом в пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при лечении симвастатином в течение года не отмечено динамики уровня трансфераз, печеночного стеатоза, воспалительной активности и стадии фиброза у больных НАСГ [22].
По всей вероятности, несмотря на оксидативный стресс, выявляемый при НАСГ, положительный эффект на состояние печени реализуется не через Nrf2- опосредованный механизм. Напротив, многие авторы приводят клинические наблюдения, когда увеличение дозы статина ведёт к прогрессированию НАЖБП, что в свою очередь является одной из причин увеличения атерогенной дислипидемии, а также к развитию НАСГ. Такой «замкнутый круг» обуславливает низкую эффективность стандартной терапии статинами, а сохраняющийся высокий сердечно-сосудистый риск обуславливает необходимость увеличения дозы статина. Последнее чревато развитием лекарственного гепатита с 3-кратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1 % больных) [23,24,25]. В связи с указанным побочным действием статинов возникла необходимость проведения более безопасной гиполипидемической терапии.
4 Статины и урсодезоксихолевая кислота
Клинические наблюдения показывают, что при назначении статинов больным с атерогенной дислипидемией в связи с выраженным при этом цитолитическим синдромом необходимо одновременное назначение препаратов УДХК (например, «Урсосана », «ПРО.МЕД.ЦС Прага»). Это приводит к нормализации биохимических проб печени и положительной динамике в структуре печени по данным морфологии.
Так, Л.А. Звенигородская и соавт. [23] демонстрируют клиническое наблюдение. Исходно у пациента при биопсии печени индекс гистологической активности (ИГА) составлял 8 (1–3–3–1); заключение по исследованию биоптата: хронический портальный и лобулярный гепатит низкой степени активности, аутоиммунный холангит. Через 5 месяцев лечения «Урсосаном» в дозе 1 г/сут и симвастатином 10 мг/сут ИГА составил 2 (0–0–1–1). Заключение: хронический очаговый портальный гепатит минимальной степени активности.
Таким образом, на фоне комбинированной терапии статином и «Урсосаном » отмечена положительная динамика, заключающаяся в переходе дислипидемии из IIb в менее атерогенную II а степень. Также по данным контрольной биопсии печени отмечены уменьшение индекса гистологической активности, нормализация диаметра портальных трактов, уменьшение их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, отсутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ретикуло-эндотелиальной системы, уменьшение признаков холестаза [23].
В целом, авторы приходят к выводу о том, что при НАЖБП в стадии НАСГ целесообразен прием статина в комбинации с УДХК [24]. Этот постулат подтвержден в работе О.Н. Корнеевой с соавт. [26]. Показано, что уже 3-недельный прием УДХК («Урсосана ») достоверно (на 36-39%) снизил повышенный вдвое на фоне лечения статинами уровень сывороточных трансаминаз у больных метаболическим синдромом и НАСГ. Сравнительный анализ влияния симвастатина, УДХК и их комбинации на липидный обмен показал значимые изменения показателей липидного спектра [27]. При лечении комбинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение уровней ОХС, ТГ и ХС ЛНП в сравнении с группами больных метаболическим синдромом и НАЖБП, получавших симвастатин (р<0,05) или УДХК (р<0,05) в виде монотерапии [27].
Поскольку УДХК достаточно эффективно растворяет депо холестерина в желчном пузыре (желчные камни), вполне логично предположить сходный эффект УДХК и в отношении холестериновых депо другой локализации — в стенке сосуда, в печени и т.д. Помимо гиполипидемического действия, УДХК улучшает эндотелиальную функцию путем значительного снижения уровня эндотелина-2 [28]. Вероятно, учитывая мультипотенциал УДХК, Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) рекомендует у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени комбинированную терапию статинами и УДХК («Урсосаном») [29].
Проведено рандомизированное проспективное исследование, включавшее 48 пациентов с первичной или семейной ГХС, не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином. Комбинация симвастатина (или аторвастатина) в дозе 20 мг/сут и УДХК в минимальной дозировке (1 капс/сут) в течение 4 месяцев оказалась более эффективной в снижении содержания ХС ЛНП в сыворотке крови по сравнению с приемом только соответствующего статина в дозе 40 мг/сут (p<0,01 в обоих случаях) [30]. Результаты исследования продемонстрировали эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК в лечении пациентов с первичной или семейной ГХС, первоначально не отвечавших на лечение указанными статинами. Автор отметил, что добавление УДХК в минимальной дозе позволило снизить дозу статинов в два раза и добиться выраженного гиполипидемического эффекта [30]. В другом исследовании также доказан наибольший гиполипидемический эффект у больных ЖКБ на фоне комбинированной терапии правастатином и УДХК по сравнению с монотерапией этими препаратами [31].
Некоторые транспортеры клеточных мембран могут оказывать влияние на распределение статинов [16]. Например, транспортер органических анионов (OATP 1B1 ) повышает печеночный захват статинов, его полиморфизм c.521T>C (p.Val174Ala) значительно повышает концентрацию в плазме кислотной формы симвастатина, умеренно повышает таковую правастатина, но не оказывает влияния на флувастатин [32]. Сильные ингибиторы CYP3 А4 (итраконазол, ритонавир) значительно (до 20 раз) повышают концентрацию в плазме симвастатина, ловастатина, увеличивая этим риск миотоксичности. Слабые или умеренные ингибиторы CYP3 А4, такие как верапамил, дилтиазем, циметидин, ранитидин, кетоконазол, амиодарон и грейпфрутовый сок, могут с осторожностью использоваться вместе с низкими дозами симвастатина или ловастатина [32]. Потенциальные индукторы CYP3 А4 могут значительно снижать концентрацию симвастатина и ловастатина [32]. УДХК не оказывает заметного влияния на экспрессию Р-гликопротеина и CYP3A4 [33]. УДХК улучшает кинетику розувастатина, значительно снижая его клиренс посредством ингибирования активности OATP1B1 путем ингибирования транскрипционного ядерного фактора гепатоцитов HNF alpha [34].
В последнее десятилетие сделано много фундаментальных открытий в области липидологии и гепатологии [29], при этом многие аспекты лечения и профилактики липид-ассоциированных заболеваний печени остаются недостаточно изученными и ждут своего теоретического, экспериментального и клинического обоснования.
5 Заключение
Несмотря на большое количество фундаментальных открытий в области липидологии и гепатологии, многие аспекты лечения и профилактики липид-ассоциированных заболеваний печени нуждаются в дальнейшем изучении и теоретическом обосновании. Статины — семейство препаратов, обладающих множественными эффектами на биохимические процессы в организме. В печени микросомальные цитохромы CYP P450 биотрансформируют почти все статины за исключением правастатина [2, 16, 32]. Вероятно, именно поэтому на фоне терапии статинами в отдельных случаях прогрессируют стеатоз, фиброз печени, развивается острая печеночная недостаточность. УДХК, напротив, является уникальным высокоэффективным лекарством, применяемым при многих болезнях печени и обладающим гипохолестеринемическим эффектом. Гипохолестеринемический эффект УДХК, помимо прямого действия на активность ГМГ-КоА-редуктазы, дополняется целым рядом полезных свойств — антиоксидантным, противовоспалительным, цитопротективным, антихолестатическим, иммуномодулирующим и т.д. Видимо, учитывая эти эффекты УДХК, Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), основываясь на результатах зарубежных и отечественных исследований, рекомендует у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени комбинированную терапию статинами и УДХК.
В недалеком будущем, по-видимому, концепция о «сотрудничестве» УДХК и статинов найдет подтверждение в еще большем числе экспериментальных и мультицентровых клинических исследований.
6 Литература
1. Григорьева И.Н. Никитин Ю.П. Статины и желчнокаменная болезнь. Клиническая фармакология и терапия 2007;(1):66-70.
2. Alegret M. Silvestre J.S. Pleiotropic effects of statins and related pharmacological experimental approaches. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006;28(9):627–56.
3. Filippatos T.D. Mikhailidis D.P. Lipid-lowering drugs acting at the level of the gastrointestinal tract. Curr Pharm Des 2009;15(5):490-516.
4. Smit J.W. van Erpecum K.J. Stolk M.F. et al. Successful dissolution of cholesterol gallstone during treatment with pravastatin. Gastroenterology 1992;103(3):1068-70.
5. Bateson M.C. Simvastatin and ursodeoxycholic acid for rapid gallstone dissolution. Lancet 1990;336(8724): 1196-9.
6. Saunders K.D. Cates J.A. Abedin M.Z. Roslyn J.J. Lovastatin and gallstone dissolution: a preliminary study. Surgery 1993;113(1):28-35.
7. Abedin M.Z. Narins S.C. Park E.H. et al. Lovastatin alters biliary lipid composition and dissolves gallstones: a long-term study in prairie dogs. Dig Dis Sci 2002; 47(10):2192-210.
8. Sharma B.C. Agarwal D.K. Baijal S.S. et al. Pravastatin has no effect on bile lipid composition, nucleation time, and gallbladder motility in persons with normal levels of cholesterol. J Clin Gastroenterol 1997;25(2):433-6.
9. Smit J.W. van Erpecum K.J. Renooij W. et al. The effects of the 3-hydroxy, 3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor pravastatin on bile composition and nucleation of cholesterol crystals in cholesterol gallstone disease. Hepatology 1995;21(6):1523-9.
10. Jaeger H. Wilcox H.G. Bitterle T. et al. Intracellular supply of phospholipids for biliary secretion: evidence for a nonvesicular transport component. Biochem Biophys Res Commun 2000;268(3):790-7.
11. Sackmann М. Koelbl R. Paumgartner G. et al. Simvastatin added to ursodeoxycholic acid does not enhance disappearance of gallstone fragments after shock wave therapy. Z Gastroenterol 1995;33(10):585-9.
12. Molina M.T. Ruiz-Gutierrez V. Vazquez C.M. Intestinal resection and ursodeoxycholic acid: effect on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and acyl-CoA: cholesterol acyltransferase activities in the rat. Res Exp Med (Berl) 1997;196(6):381-7.
13. Angelin B. Ewerth S. Einarsson K. Ursodeoxycholic acid treatment in cholesterol gallstone disease: effects on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity, biliary lipid composition, and plasma lipid levels. J Lipid Res 1983;24(4):461-8.
14. Maton P.N. Ellis H.J. Higgins M.J. Dowling R.H. Hepatic HMGCoA reductase in human cholelithiasis: effects of chenodeoxycholic and ursodeoxycholic acids. Eur J Clin Invest 1980;10(4): 325-32.
15. Кобылина Е.Ю. Вахрушев Я.М. Применение симвастатина в сочетании с хофитолом на ранней стадии желчнокаменной болезни у пожилых. Эксп rлин uастроэнтрол.2008;(5): 11-5.
16. Драпкина О.М. Дуболазова Ю.В. Статины и печень: тупик или новые горизонты? РМЖ 2009;17(4):210-5.
17. Argo C.K. Loria P. Caldwell S.H. Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology 2008;48(2):662–9.
18. Kiyici M. Gulten M. Gurel S. еt аl. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003;17(12):713-8.
19. Georgescu E.F. Georgescu M. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study. J Gastrointest Liver Dis 2007;16(1):39-46.
20. Okada K. Shoda J. Taguchi K. et al. Ursodeoxycholic acid stimulates Nrf2-mediated hepatocellular transport, detoxification, and antioxidative stress systems in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295(4):G735-47.
21. Habeos I.G. Ziros P.G. Chartoumpekis D. et al. Simvastatin activates Keap1/Nrf2 signaling in rat liver. J Mol Med 2008;86(11):1279-85.
22. Nelson A. Torres D.M. Morgan A.E. еt аl. A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trial. J Clin Gastroenterol 2009;43(10):990-4.
23. Звенигородская Л.А. Лазебник Л.Б. Черкашова Е.А. Ефремов Л.И. Статиновый гепатит. Трудный пациент 2009;(4-5):44-9.
24. Звенигородская Л.А. Мельникова Н.В. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени: место гепатопротекторов. Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum 2009;(1):32-6.
25. Rahier J.F. Rahier J. Leclercq I. Geubel A.P. Severe acute cholestatic hepatitis with prolonged cholestasis and bile-duct injury following atorvastatin therapy: a case report. Acta Gastroenterol Belg 2008;71(3):318-20.
26. Корнеева О.Н. Драпкина О.М. Урсодезоксихолевая кислота и статины в лечении метаболического синдрома. Российские медицинские вести 2007;(3):76-9.
27. Буеверова Е.Л. Драпкина О.М. Методы коррекции дислипидемии у больных с метаболическим синдромом. Российские медицинские вести. 2008;(4):3-10.
28. Dimoulios P. Kolios G. Notas G. et al. Ursodeoxycholic acid reduces increased circulating endothelin 2 in primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(3):227-34.
29. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. В: Оганов Р.Г. редактор. Национальные клинические рекомендации. М. Силицея-Полиграф; 2009. С. 19-102.
30. Cabezas Gelabert R. Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hyperchole-sterolemia treatment: a prospective clinical trial (in Spanish). Rev Clin Esp 2004;204(12):632-5.
31. Okamoto S. Nakano K. Kosahara K. Effects of pravastatin and ursodeoxycholic acid on cholesterol and bile acid metabolism in patients with cholesterol gallstones. J Gastroenterol 1994;29(1):47-55.
32. Neuvonen P.J. Backman J.T. Niemi M. Pharmacokinetic comparison of the potential over–the– counter statins simvastatin, lovastatin, fluvastatin and pravastatin. Clin Pharmacokinet 2008;47(7):463-474.
33. Becquemont L. Glaeser H. Drescher S. еt аl. Effects of ursodeoxycholic acid on P-glycoprotein and cytochrome P450 3A4-dependent pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 2006;79(5):449-60.
34. He Y.J. Zhang W. Tu J.H. еt аl. Hepatic nuclear factor 1alpha inhibitor ursodeoxycholic acid influences pharmacokinetics of the organic anion transporting polypeptide 1B1 substrate rosuvastatin and bilirubin. Drug Metab Dispos 2008;36(8):1453-6.
