Резистентная гипертония

Стандартный

Резистентная и неконтролируемая артериальная гипертензия: проблема XXI века

Чазова И.Е. Фомин В.В, Разуваева М.А.

ФГУ “Российский кардиологический научно-производственный комплекс” Минздравсоцразвития России, Москва. ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва. Новартис Фарма, Россия.

Обсуждаются подходы к диагностике и лечению резистентной (РАГ) и неконтролируемой артериальной гипертензии (НКАГ); специально рассматриваются вопросы дифференциального диагноза. Представлены результаты программы РЕГАТА, включившей эпидемиологический ретроспективный анализ пациентов с РАГ/НКАГ и наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование у них эффективности и переносимости фиксированной комбинации амлодипина и валсартана (Эксфорж).

Несмотря на существующие в настоящее время возможности применения различных классов антигипертензивных препаратов (АГП), эффективно снижающих артериальное давление (АД) и существенно улучшающих долгосрочный прогноз пациентов, проблема резистентной (РАГ) и неконтролируемой артериальной гипертензии (НКАГ) не утратила своего значения и решение ее в конкретной клинической ситуации зачастую остается весьма сложным. Стереотипная интерпретация всех случаев РАГ как неконтролируемой эссенциальной, очевидно, не вполне обоснованна; вместе с тем успех поиска вторичных и злокачественной форм АГ, основные принципы которого отражены в общепринятых рекомендациях профессиональных обществ [1, 2], в существенной степени зависит от индивидуального опыта осуществляющего его клинициста и диагностических возможностей медицинского учреждения.

Понятие “резистентная артериальная гипертензия” четко определено [1] и включает все случаи АГ, при котором снижения АД не удается добиться при применении комбинации из трех АГП, обязательно включающей диуретик, и немедикаментозных методов лечения (ограничение потребления поваренной соли, дозированные физические нагрузки). Четкого определения НКАГ, напротив, не существует: в широком смысле этот термин может быть применен во всех случаях, когда целевое АД не достигнуто – очевидно, что число подобных пациентов в нашей стране очень велико. Тем не менее с практических позиций под НКАГ следует понимать те клинические ситуации, в которых снижение АД не было достигнуто при применении комбинации из двух АГП в полной дозе, особенно фиксированной [3].

Истинная распространенность РАГ не установлена, и изучение ее затруднено в первую очередь тем, что далеко не все пациенты исходно получают антигипертензивную терапию, соответствующую общепринятым стандартам. Поэтому выявление феномена РАГ, исходя из его формальных критериев, зачастую невозможно, даже когда величины АД остаются очень высокими, несмотря на использование сочетания препаратов, которое само по себе нередко является необоснованным (например, β-адреноблокатор и недигидропиридиновый антагонист кальция или ингибитор АПФ в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II). Кроме того, не вполне установлены сроки от начала систематического лечения АГ, по истечении которых можно было бы утверждать, что АГ действительно не уступает комбинации из АГП. Предположение о наличии РАГ, очевидно, может быть высказано уже на амбулаторном этапе ведения больного, но дальнейшее обследование должно, по-видимому, осуществляться только в специализированных клинических центрах; расширение объема применяемых диагностических методов при этом почти всегда предполагает госпитализацию и выход за рамки существующих медикоэкономических стандартов.

Принципиально важным является установление причины РАГ/НКАГ: очевидно, что сам факт ее констатации является аргументом для предположения о вторичном генезе АГ. Тем не менее даже при подробном обследовании далеко не всегда РАГ/НКАГ бывает вторичной; заметное число ее случаев оказывается эссенциальной, но, по разным причинам, неадекватно леченной АГ. Так, J.P. Garg и соавт. (2005) [4] проанализировали базу данных, содержавшую информацию о 1281 больном, обращавшемся в специализированное отделение АГ в течение 8 лет. Только у 141 (11,0 %) пациента была констатирована истинная РАГ, причем у 94 % из них удалось установить ее причину. Вопреки распространенным представлениям о том, что за резистентностью АГ скрываются только ее вторичные формы, они были обнаружены лишь у 5 % обследованных. По вкладу в структуру причин РАГ лидировали неадекватность антигипертензивной терапии (58 %) и отсутствие приверженности ей (16 %). Определенная часть (9 %) больных РАГ не лечились из-за некоторых психологических причин (нежелание признать АГ болезнью и/или постоянно принимать лекарственные препараты при удовлетворительном самочувствии). У 6 % пациентов резистентность АГ была обусловлена феноменом “белого халата” (феномен “white coat”, изолированная офисная АГ): величины АД, оцененные в медицинском учреждении, у них значительно превосходили получаемые при измерении вне его. У 53 % больных РАГ удалось снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и ниже за счет оптимизации антигипертензивной терапии, в частности режима приема диуретиков, и увеличения числа используемых препаратов (в среднем с 3,7 ± 0,9 до 4,1 ± 1,0).

M.A. Brown и соавт. (2001) [5] выделили группу из 118 (19,3 %) больных РАГ среди 611 лиц, направленных на амбулаторное 24-часовое мониторирование АД в связи с отсутствием его контроля, отмеченным при амбулаторном наблюдении. Пациенты с РАГ были старше и отличались достоверно более высоким систолическим, но не диастолическим АД. У 38 % из них был констатирован феномен “белого халата”, более выраженный при измерении АД врачом, а не медицинской сестрой.

Определенное значение в формировании РАГ, очевидно, имеет метаболический синдром, многие звенья патогенеза которого, реализуя свое действие посредством прямого действия на эндотелиоциты с последующим расстройством процесса эндотелийзависимой вазодилатации, непосредственно предопределяют дальнейший рост АД [6]. N. Martell и соавт. (2003), обследовав 50 больных РАГ, у которых был предварительно установлен стеноз почечных артерий, у 7 выявили первичный гиперальдостеронизм без гипокалиемии, у 2 –феоохромоцитому, у 6 –связь с феноменом “белого халата”. У оставшихся 35 больных отсутствие ответа на комбинацию из трех АГП, в т. ч. диуретика, было обусловлено инсулинорезистентностью [7]. Так же хорошо известна взаимосвязь РАГ с синдромом обструктивного апноэ во время сна (СОАС), который не только предрасполагает к стойкому повышению АД, но и, приводя к гиперпродукции ряда медиаторов вазоконстрикции, например эндотелина-1, особенно заметной в течение эпизодов гипоксемии, обусловливает значительное снижение эффективности стандартных режимов антигипертензивной терапии [8]. Cчитают также, что формирование РАГ при СОАС может быть связанным с чрезмерной активацией симпатической нервной системы с последующей избыточной реализацией адренергических влияний, в т. ч. стойким ростом сывороточной концентрации альдостерона [9].

С целью характеристики эпидемиологии РАГ/НКАГ в нашей стране и оптимизации тактики ведения этих больных Российское медицинское общество по артериальной гипертонии сформировало национальный регистр пациентов с РАГ и НКАГ в рамках открытой наблюдательной программы “Регистр Резистентной Артериальной Гипертонии –РЕзистентная Гипертония АрТериАльная c анализом эффективности лечения препаратом Эксфорж” (РЕГАТА). Проект РЕГАТА включал два этапа –эпидемиологический ретроспективный анализ пациентов с РАГ/НКАГ (РЕГАТА-ПРИМА) и наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование эффективности и переносимости фиксированной комбинации амлодипина и валсартана (Эксфорж) у лиц с РАГ/НКАГ (РЕГАТА-ЭКСТРА) [3]. В исследовании РЕГАТА-ПРИМА, включившем 532 пациента с РАГ/НКАГ, было продемонстрировано, что вторичные формы АГ составляют не более 12 % в структуре всех ее причин, что в целом согласуется с результатами названных выше исследований [4], проведенных в других странах. Чаще всего (рис. 1 ) в основе РАГ/НКАГ лежало наличие хронического заболевания почек, более чем в 2 раза реже она была обусловлена стенозирующим поражением почечных артерий, на третьем месте в структуре причин был первичный гиперальдостеронизм [10]. Последний нередко [11, 12] лидирует среди причин АГ, не уступающей комбинированной антигипертензивной терапии, но в нашей стране, очевидно, его наличие остается нераспознанным или при успешной диагностике эти пациенты наблюдаются в последующем в специализированных эндокринологических лечебных учреждениях, не попадая в регистры, которые, как проект РЕГАТА-ПРИМА, формируются на базе терапевтических, кардиологических и нефрологических клинических центров. Очевидно, что в клинической практике относительно редко встречаются также и катехоламин-продуцирующие опухоли надпочечниковой (феоохромоцитомы) и вненадпочечниковой (хромафинномы) локализации: по-видимому, это связано не столько с их низкой распространенностью, сколько с тем, что их наличие далеко не всегда распознают, в связи с чем пациенты погибают, а если клиническая картина не вызывает сомнения и подтверждена данными лабораторных и инструментальных методов обследования, то подобным больным в сравнительно короткий срок выполняют адреналэктомию. В результате хотя бы один случай феоохромоцитомы далеко не всегда удается обнаружить даже при проведении масштабных эпидемиологических исследований [13] и, по-видимому, именно поэтому они не были зарегистрированы в выборке больных РАГ/ НКАГ, включенных в проект РЕГАТАПРИМА.

Наряду со вторичными вариантами АГ при клинической оценке РАГ/ НКАГ необходимо обращать внимание и на потенциально устранимые причины, способствующие ее нарастанию. Среди них особое значение имеют некоторые классы лекарственных препаратов, гипертензивное действие которых может быть связано с особенностями их механизма действия, – глюкокортикостероиды, препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина в больших дозах (особенно когда их применение приводит к резкому приросту уровня гемоглобина), адренергические препараты (в т. ч. отпускаемые без рецепта “капли в нос”), зачастую используемые пациентами самостоятельно нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ненаркотические анальгетики [2]. В проекте РЕГАТА-ПРИМА 5,5 % больных РАГ/НКАГ постоянно получали НПВП и ненаркотические анальгетики (как правило, без назначения врача), 0,4 % – адренергические средства для лечения насморка, у 0,4 % формирование РАГ было связано с приемом глюкокортикостероидов. Детальное уточнение лекарственного анамнеза, таким образом, можно рассматривать в ряду наиболее реальных подходов к устранению феномена РАГ.

Ориентируясь на результаты исследования РЕГАТА-ПРИМА, одной из наиболее частых причин формирования РАГ и НКАГ в нашей стране является СОАС, значительно чаще диагностируемый клинически, чем на основании специальных методов обследования (полисомнографии). Вклад СОАС в развитие и нарастание АГ в настоящее время не вызывает сомнений: ему сопутствуют выраженная гиперактивация симпатической нервной системы, продукция компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и эндотелина-1, способствующие росту АД и значительному увеличению темпов поражения органов-мишеней [8]. Эти данные определяют необходимость прицельного обследования на наличие СОАС всех больных РАГ/НКАГ – своевременное применение специальных методов лечения (прежде всего метода создания постоянного положительного давления в дыхательных путях) у этих пациентов, как правило, приводит к заметному снижению АД, повышенной массы тела, а также коррекции инсулинорезистетности. Более чем у 60 % больных РАГ/НКАГ при целенаправленном обследовании удается выявить признаки метаболического синдрома.

Не вызывает сомнения, что уже исходя из величин АД, а также высокой частоты ассоциации с ключевыми факторами риска (например, метаболическим синдромом и ожирением) РАГ/НКАГ всегда должна рассматриваться в категории высокого/ очень высокого риска осложнений. Очевидно, что максимальный риск осложнений свойствен также и всем представителям этой группы, страдающим вторичными формами АГ. В связи с этим представляется закономерным, что частота обнаружения признаков поражения органов-мишеней у больных РАГ/НКАГ очень высока – ориентируясь на данные, полученные в проекте РЕГАТА-ПРИМА, более чем у 55 % удается выявить гипертрофию левого желудочка, почти у 23 % – микроальбуминурию, более чем у 8 % – стойкую гиперкреатининемию [10]. Значительная распространенность поражения органов-мишеней у больных РАГ и НКАГ подтверждена и в других исследованиях [14]. Высока при РАГ/НКАГ также частота ассоциированных клинических состояний – ишемической болезни сердца, в т. ч. осложненной хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний [10, 15].

Число АГП, использующихся при попытках достижения контроля АД у больных РАГ/НКАГ, по данным проекта РЕГАТА-ПРИМА [10], может быть очень большим (рис. 2 ); при этом далеко не всегда приходится говорить о том, что примененная комбинация рациональна и соответствует общепринятым рекомендациям. Очевидно, что если число используемых АГП ≥ 4, то приходится использовать те их классы, которые не относятся к числу первоочередных, в частности α-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов, а также препараты центрального действия, в частности клонидин. В связи с этим попытки оптимизации антигипертензивной терапии при РАГ/НКАГ приобретают особое значение с точки зрения возможностей управления долгосрочным прогнозом данной категории больных.

Доступные в настоящее время результаты клинических исследований пока не позволяют сформулировать четкую тактику лечения РАГ. Диуретики могут рассматриваться в качестве практически обязательной составляющей антигипертензивной терапии. С учетом значительной распространенности среди больных РАГ/ НКАГ первичного и идиопатического гиперальдостеронизма, возможно применение спиронолактона [16], использовавшегося, в частности, в исследовании ASCOT-BPLA [17] в качестве третьего АГП у больных, не ответивших на комбинацию из двух препаратов. Для лечения РАГ/НКАГ применяют также доксазозин [18] – его назначение обоснованно только в составе комбинации АГП [1]. Истинная РАГ является “точкой роста” для оценки эффективности и безопасности новых и пока малодоступных в реальной клинической практике терапевтических стратегий, например антагонистов рецепторов эндотелина-1 [19]. Очень высокое АД у больного РАГ, признаки злокачественности, в частности двусторонний отек диска зрительного нерва, в будущем могут быть более эффективно устраняемы с помощью апробируемой в настоящее время инновационной лечебной стратегии – селективной катетерной аблации почечных симпатических нервов [20].

Тем не менее не вызывает сомнения, что в ближайшие годы совершенствование тактики ведения больных РАГ будет по-прежнему предполагать максимально рациональное применение комбинаций использующихся сегодня АГП. С этой точки зрения особые перспективы могут быть связаны с относящейся к числу первоочередных фиксированной комбинацией блокатора рецепторов ангиотензина II и длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция, представленной на отечественном рынке лекарственных средств комбинацией валсартана и амлодипина (Эксфорж). Именно комбинация блокатора РААС с амлодипином позволяет в наибольшей степени улучшить прогноз больных АГ высокого риска: в пользу этого основательно свидетельствуют результаты крупного исследования ACCOMPLISH [21]. Убедительные аргументы в пользу назначения фиксированной комбинации валсартана с амлодипином получены в исследовании Ex-FAST [22], в котором ее применяли при АГ в случае неэффективности предшествующей монотерапии. В исследование EX-FAST были включены почти 900 больных, 39,4 % из которых исходно получали блокатор рецепторов ангиотензина II, 22,1 % – ингибиторы АПФ, 14,8 % – β-адреноблокаторы, 13,9 % – антагонисты кальция, 8,9 % – диуретики, 0,9 % – АГП других классов. После отмены предшествующей антигипертензивной терапии пациенты были рандомизированы к фиксированной комбинации амлодипин/ валсартан 5/160 или 10/160 мг/сут. Целевым уровнем АД считали < 140/90 мм рт. ст. при наличии сахарного диабета 2 типа – < 130/80 мм рт. ст. Если к концу 8-й недели лечения его достичь не удавалось, присоединяли гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут, которую удваивали по истечении 12-й недели, если АД по-прежнему превышало целевые величины. К концу исследования целевые значения АД были достигнуты у 72,7 % больных, получавших фиксированную комбинацию амлодипина и валсартана в дозах 5/160 мг/сут, и у 74,8 % из тех, кто принимал амлодипин и валсартан в дозах 10/160 мг/сут. Высокодозовая (10/160 мг/сут) комбинация амлодипина и валсартана обеспечивала достоверно большее снижение систолического (20,0 ± 0,7 против 17,5 ± 0,7 мм рт. ст. у принимавших 5/160 мг/сут; р = 0,0003) и диастолического АД (11,6 ± 0,4 против 10,4 ± 0,7 мм рт. ст. у принимавших 5/160 мг/сут; р = 0,0046). К 16-й неделелечения полнодозовой комбинацией амлодипина и валсартана более 85 % больных достигли целевого АД.

Результаты исследования Ex-FAST во многом обосновывают попытку изучения эффективности фиксированной комбинации амлодипина и валсартана при РАГ/НКАГ, предпринятую на втором этапе проекта РЕГАТА – наблюдательном неинтервенционном исследовании РЕГАТА-ЭКСТРА [23]. В него были включены 102 пациента с эссенциальной РАГ/НКАГ (56 мужчин и 46 женщин, средний возраст – 59,8 ± 7,6 года). В течение первых 4 недель они получали фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина (5/80, 5/160 или 10/160 мг/сут), после 4-й недели доза препаратов могла быть увеличенной до 10/160 мг/сут, кроме того, допускалось присоединение гидрохлоротиазида (до 25 мг/сут). Было установлено, что фиксированная комбинация валсартана и амлодипина обусловила достоверное снижение АД, достигшее максимума к концу 12-й недели лечения. У 67,6 % больных было достигнуто целевое АД, у 72,5 % – целевое систолическое АД, у 96,1 % – целевое диастолическое АД. На эффективность фиксированной комбинации валсартана и амлодипина не оказывали влияния курение и наличие сахарного диабета 2 типа. В исследовании РЕГАТА-ЭКСТРА частота нежелательных явлений оказалась очень низкой – известно, что комбинация валсартана с амлодипином позволяет добиваться заметного снижения числа свойственных последнему периферических отеков [24]. Необходимо подчеркнуть также, что, по данным, полученным в отечественном клиническом исследовании ЭКСТРА [25], фиксированная комбинация валсартана с амлодипином эффективна в контроле систолического АД, что особенно важно именно для больных РАГ/НКАГ с позиций снижения у них риска угрожающих жизни осложнений.

Результаты проекта РЕГАТА, свидетельствующие в пользу эффективности фиксированной комбинации валсартана и амлодипина при РАГ/НКАГ, не следует интерпретировать как аргумент в пользу того, что указанная комбинация АГП может применяться лишь при тяжелой АГ. Напротив, будучи эффективным при РАГ/НКАГ, данный препарат может использоваться уже на старте антигипертензивной терапии всегда, когда пациенту требуется именно комбинированная терапия. Это в свою очередь означает, что показания к применению фиксированной комбинации амлодипина и валсартана, выдержавшей в проекте РЕГАТА испытание “трудной” клинической ситуацией, могут быть максимально расширены.

РАГ и НКАГ могут по праву претендовать на статус проблемы XXI века. Многие аспекты ее пока далеки от однозначно интерпретируемых решений и стандартов. Понятно, что этим пациентам требуется заметно больший объем обследования, планирование которого должно осуществляться с учетом рекомендаций экспертов и при тщательном анализе индивидуальных особенностей больного. Устранение причин резистентности и рациональный выбор схемы антигипертензивной терапии, тем не менее, уже сегодня позволяют существенно повышать качество ведения этой категории больных. Не вызывает сомнения, что интерес к изучению проблемы РАГ/НКАГ будет сохраняться во многом за счет того, что данная группа больных особенно перспективна с точки зрения проведения клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности принципиально новых методов лечения. Очевидно, что если лекарственный препарат или медицинское вмешательство будут эффективными при РАГ, они принесут пользу и любым другим категориям пациентов, имеющих стойко повышенное АД.

Информация об авторах:

Чазова Ирина Евгеньевна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий

ФГУ “Российский кардиологический научно-производственный комплекс” Минздравсоцразвития России,

президент Российского медицинского общества по артериальной гипертонии;

Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и профболезней МПФ, декан факультета

довузовского образования ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России.

E-mail: [email protected];

Разуваева Маргарита Александровна – аспирант кафедры терапии и профболезней МПФ ГОУ ВПО

“Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России.

Вигдорчик Алексей Владимирович – кандидат медицинских наук, старший медицинский

советник по кардиологии Новартис Фарма Россия

Резистентная артериальная гипертония: новое и неизменно значимое

Кобалава Ж. Д. Шаварова Е. К.

ФГБОУ ВПО «РУДН», 117198, Москва

Артериальная гипертония является одним из самых распространенных хронических заболеваний, поражающих четверть взрослого населения [1], при этом неоднократно доказано наличие линейной взаимосвязи между уровнем АД и риском сердечно-сосудистых событий [2–4]. По данным ВОЗ, с недостаточным контролем АД можно определенно связать около 7,1 млн. смертей в год [5]. Несмотря на наличие современных высоко эффективных средств для лечения АГ контроль над заболеванием остается неудовлетворительным во всем мире. Крупные рандомизированные клинические исследования, в которых оценивалась эффективность того или иного режима антигипертензивной терапии у больных АГ, убедительно продемонстрировали, что у 18–55 % участников достичь целевых значений АД не удается, несмотря на прием 3-х и более антигипертензивных препаратов [6–8] (рис. 1).

Определение и распространенность резистентной АГ

Артериальная гипертензия, при которой уровень АД остается выше целевых значений, несмотря на прием 3-х и более антигипертензивных препаратов в оптимальных дозах, один из которых диуретик, называют резистентной АГ [9]. Последний согласительный документ, посвященный резистентной АГ, изданный экспертами Американской ассоциации кардиологов в 2008 году, добавляет к этому определению, что АГ, контролируемая приемом 4-х и более препаратов, также должна быть отнесена к резистентной [10]. Повышенным может быть как САД, так и ДАД, однако часто наблюдается изолированная систолическая АГ. Так, в исследовании ALLHAT, в котором наблюдались 33 тыс. пациентов с АГ, целевых значений САД достигли только 67 % участников, в то время как снижение ДАД менее 90 мм рт. ст. отмечено в 92 % случаев [11].

Распространенность резистентной АГ в общей популяции изучена крайне мало: анализ отдельных выборок пациентов, проведенный по результатам крупных исследований эффективности антигипертензивных препаратов, не вполне адекватно отражает ситуацию в общей популяции, хотя представляет ценность, поскольку протокол четко регламентирует строгий контроль приверженности к лечению и усиление антигипертензивной терапии при недостижении целевых цифр АД. К сожалению, исследования, целью которых являлось бы именно изучение распространенности резистентной АГ, практически отсутствуют. Тем не менее небольшие проекты продемонстрировали, что встречаемость резистентной АГ колеблется от 5 % среди больных в общей медицинской практике до 50 % у пациентов нефрологического профиля [12]. Среди лиц с АГ, по данным регистра NHANES (США), распространенность резистентной АГ постоянно увеличивается на протяжении последних 30 лет и в среднем составляет 8,9 %. Статистика Франции, Германии, Великобритании и Испании демонстрирует большую распространенность резистентности к лечению – от 14,6 до 17,5 % [13, 14].

Один из первых крупных проектов по изучению распространенности и прогноза резистентной АГ опубликован Daugherty с соавт. в 2012 году [15]. Проанализирован регистр, включающий 200 тыс. пациентов с впервые выявленной АГ. В течение последующего наблюдения примерно 21 % больных потребовалось назначение 3-х и более антигипертензивных препаратов, причем через 1 год после назначения третьего препарата один из 50 пациентов имел резистентность к проводимой терапии. Таким образом, распространенность резистентной АГ среди лиц с впервые выявленной АГ составляет около 2 %. Анализируя большую репрезентативную выборку больных с АГ в условиях рутинной практики, авторы предусмотрели строгий учет приверженности лечению – пациенты, получившие в аптеках менее 80 % от назначенных препаратов, исключались из анализа – что является бесспорным преимуществом данного исследования. Это позволило исключить больных с «псевдорезистентной» АГ и судить о распространенности истинной резистентности к терапии. Распространенность резистентной АГ постоянно растет в силу старения популяции, увеличения распространенности ожирения и СД, снижения физической активности, широкого употребления веществ, повышающих АД [10, 16].

Таблица 1.

Риск резистентности терапии больных АГ: калькулятор баллов

Резистентная артериальная гипертензия: диагноз, оценка и лечение (2008)

Научный отчет Американской ассоциации сердца (АНА)

Резистентная артериальная гипертензия (АГ) – это состояние, при котором показатели артериального давления (АД) остаются выше целевого уровня, несмотря на прием комбинации трех антигипертензивных препаратов. При этом один из них должен быть диуретиком, все средства следует назначать в оптимальных дозировках. С помощью данного определения можно выявить лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, состояние которых обратимо, и/или пациентов, которым, несмотря на постоянный высокий уровень АД, может быть полезным проведение нижеперечисленных мероприятий.

Распространенность резистентной АГ

Распространенность резистентной АГ неизвестна. Анализируя данные Национального исследования здоровья и питания (NHANES) среди участников, страдающих АГ, выявлено, что только у 53% АД поддавалось лечению и соответствовало целевым уровням (140/90 мм рт.ст.) [1]. При проведении единовременного анализа данных Фремингемского исследования отмечено, что только у 48% участников АД колебалось в пределах 140/90 мм рт.ст. и у 40% лиц пожилого возраста (старше 75 лет) было оптимальным [2]. По данным седьмого отчета Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (JNC-7), в группах высокого риска, в частности у пациентов с сахарным диабетом (СД) и хроническими заболеваниями почек (ХЗП), у которых уровень оптимального АД должен быть более низким, больных с неконтролируемым АД значительно больше. Среди участников NHANES у 37% пациентов с ХЗП уровень АД составил 130/80 мм рт. ст. и только у 25% пациентов с СД – 130/85 мм рт. ст. [1].

Неконтролируемая АГ не является синонимом резистентной АГ. Неконтролируемая АГ вызвана недостаточным вторичным контролем уровня АД в связи с несоблюдением режима лечения или истинной резистентностью к терапии.

На сегодняшний день единственным большим исследованием, в котором изучали резистентную АГ, является ALLHAT. В нем принимали участие более 33 тыс. пациентов: 47% женщин, 35% афроамериканцев, 19% латиноамериканцев, 35% лиц с СД [4]. В течение 5 лет наблюдения у 34% больных АД осталось неконтролируемым (при приеме двух препаратов) [5]. В конце исследования 27% пациентов принимали три лекарственных средства. Также 49% больным назначали 1-2 препарата (для контроля АД), в то время как 50% пациентов нуждались в приеме трех препаратов и более. Однако можно недооценить уровень резистентной АГ в связи с тем, что пациенты с АГ, плохо поддающейся лечению, не принимали участия в этом исследовании. Также можно переоценить распространенность резистентной АГ как следствие ограниченного количества режимов лечения. Комбинированное назначение следующих классов препаратов не применялось: тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы α-адренорецепторов. Такие комбинации считаются особенностями современной клинической практики.

Прогноз для пациентов с резистентной АГ

Прогноз для больных с резистентной АГ (по сравнению с более легкой ее формой) специально не рассматривался, но предположительно он неблагоприятный в связи с длительным течением плохо контролируемой АГ и определенным количеством факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как СД, обструктивное апноэ сна, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), ХЗП. Неизвестно также, снижается ли риск развития сердечно-сосудистых событий при адекватном лечении резистентной АГ. Однако преимущества адекватной терапии очевидны. В исследованиях Veterans Administration cooperative studies наблюдалось снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний в течение 18 месяцев на 96% при назначении трех антигипертензивных препаратов (по сравнению с плацебо) среди пациентов с острой АГ (диастолическое АД [ДАД] 115-129 мм рт.ст.) [6]. Какие преимущества возникают при адекватном лечении резистентной АГ, неизвестно.

Характеристика пациентов с резистентной АГ

АД остается неконтролируемым в связи с постоянным повышением систолического АД (САД). Среди участников Фремингемского исследования 90% достигли требуемого ДАД и только 49% – требуемого САД [2]. Такая разница увеличивается с возрастом. Уровень контроля САД среди пациентов пожилого возраста превысил 60%, старческого – 40%. Исследование ALLHAT продемонстрировало подобные результаты, в котором только 67% участников смогли достичь оптимального САД (≤ 140 мм рт.ст.), в то время как 92% – оптимального ДАД (90 мм рт.ст.) [5].

При проведении анализа данных Фремингемского исследования обнаружено, что наиболее сильным предвестником неконтролируемого АД был возраст. Среди лиц старческого возраста только 1/4 пациентов смогла достичь оптимального САД по сравнению с таковыми пожилого возраста [2]. Также предвестниками неконтролируемого АД были ГЛЖ и ожирение (индекс массы тела [ИМТ] >30 кг/м 2 ).

Факторы, связанные с повышенным риском развития резистентной АГ

Пожилой возраст.

Высокое начальное АД.

Ожирение.

Чрезмерное употребление соли.

Хронические заболевания почек.

Сахарный диабет.

Гипертрофия левого желудочка.

Негроидная раса.

Женский пол.

Для ДАД наиболее неблагоприятным фактором было ожирение. Только у 1/3 пациентов с ожирением было достигнуто оптимальное ДАД по сравнению с худощавыми пациентами с ИМТ <25 кг/м 2. При анализе данных Фремингемского исследования выявлено, что первоначально высокое САД было также связано с отсутствием возможности достичь оптимального АД [7].

В исследовании ALLHAT предвестниками резистентности к лечению (необходимость назначения более двух антигипертензивных препаратов) были: пожилой возраст, первоначально высокое САД, ГЛЖ, ожирение, а также наличие ХЗП (уровень креатинина в плазме ≥ 1,5 мг/дл).

Причины возникновения резистентной АГ

Генетика/фармакогенетика

Резистентная АГ имеет особенный фенотип. Некоторые наследственные факторы могут играть весомую роль в ее развитии. В одном из нескольких генетических исследований пациентов с резистентной АГ были обследованы 347 лиц на наличие мутаций β- и γ-субъединиц натриевых каналов эпителиоцитов [8]. Мутации в этих субъединицах могут вызвать синдром Лиддла – редкую моногенную форму АГ. Мутации β- и γ-субъединиц натриевых каналов эпителиоцитов чаще встречаются у пациентов с резистентной АГ. Наличие данных изменений в генах связано с увеличением экскреции натрия с мочой по отношению к уровню ренина в плазме, но не связано с уровнем альдостерона и активностью ренина. Фермент CYP 3А5 играет важную роль в метаболизме кортизола и кортикостероидов, частично в почках. Аллель CYP 3А5 у афроамериканцев связан с высоким САД [9] и резистентностью к лечению [10]. Хотя данные исследования проводили среди небольшого количества пациентов, результаты являются провокационными и требуют определения генотипа, который может влиять на резистентность к лечению. Определение влияния наследственности на развитие резистентности к терапии может помочь разработать в дальнейшем новые методы лечения.

Псевдорезистентность

Неточное измерение АД может привести к постановке диагноза резистентной АГ. Две наиболее распространенные ошибки, такие как измерение АД до того, как пациент успокоится, и использование слишком маленькой манжетки, приводят к ложному определению высокого АД [11]. Хотя неизвестно количество пациентов, которым ошибочно был установлен диагноз резистентной АГ (на основании неточного измерения), оценка техники измерения АД показала, что это довольно распространенная клиническая проблема [11].

Несоблюдение лечения – наиболее частая причина недостаточного контроля уровня АД [12]. Ретроспективный анализ показал, что приблизительно 40% пациентов с впервые диагностированной АГ прекратили лечение в течение первого года [13, 14]. Согласно данным 5-10-летнего наблюдения, менее 40% больных принимали назначенные препараты [13, 15]. Несоблюдение режима терапии часто наблюдается на этапе первой помощи, однако не должно встречаться на этапе специализированной помощи. При ретроспективном анализе данных в специализированной клинике только 16% пациентов не соблюдали режим лечения [16].

Недостаточный контроль АД влияет на резистентность к терапии. Несвоевременный прием препаратов нарушает режим антигипертензивного лечения. Выявление таких нарушений очень важно в связи с возможностью назначения дополнительных манипуляций и препаратов пациентам без резистентной АГ.

Эффект «белого халата». Исследования показали, что эффект «белого халата» (повышение АД только в клинике) с частотой 20-30% встречается как у пациентов с резистентной, так и нерезистентной АГ [17, 18]. На фоне феномена «белого халата» у лиц с АГ меньше повреждаются органы-мишени и ниже риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с постоянно повышенным АД при проведении амбулаторного обследования [19-21].

Факторы образа жизни

Ожирение. Наличие ожирения связано с более тяжелым течением АГ, необходимостью приема большего количества антигипертензивных препаратов и вероятностью того, что оптимальное АД никогда не будет достигнуто [5, 22]. Ожирение часто встречается у пациентов с резистентной формой АГ [23]. Механизм развития АГ, обусловленной ожирением, довольно сложен и не полностью определен. К компонентам этого механизма относятся: нарушение экскреции натрия, повышенная активность симпатической нервной системы и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [24].

Употребление соли. Чрезмерное употребление соли влияет на развитие резистентной АГ прямым повышением АД и снижением действия антигипертензивных препаратов [25-27]. Этот эффект более выражен среди пациентов, реагирующих на соль (особенно лиц пожилого возраста, афроамериканцев и больных ХЗП) [28]. Хотя чрезмерное употребление соли широко распространено, зачастую оно встречается у пациентов с резистентной АГ. При среднем употреблении соли среди больных с резистентной АГ суточное выделение натрия с мочой превысило 10 г [23].

Алкоголь. Чрезмерное употребление алкоголя связано с повышенным риском развития АГ и резистентности к лечению. При проведении единовременного анализа употребления алкоголя среди взрослого населения Китая обнаружено, что риск развития различных форм АГ возрос с 12 до 14% [29]. В финской специализированной клинике контроль АД в течение 2 лет среди пациентов, употребляющих алкоголь (учитывая повышение уровня трансаминаз печени), был значительно ниже, чем у больных с нормальным уровнем трансаминаз печени [30]. У небольшой группы пациентов при отказе от употребления алкоголя САД в течение суток снизилось на 7,2 мм рт.ст. ДАД – на 6,6 мм рт.ст. распространенность АГ – с 42 до 12% [31].

Резистентная АГ, связанная с приемом препаратов

Некоторые классы препаратов могут повышать АД и вызывать резистентность к лечению. Эффекты данных медикаментов индивидуальны: некоторые пациенты никак не реагируют на их прием, у некоторых развивается острое повышение АД.

Препараты, негативно влияющие на уровень АД

Ненаркотические анальгетики.

НПВП (аспирин).

Селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Симпатомиметики (противоотечные, кокаин).

Стимуляторы (метилфенидат, дексаметифенидат, декстроамфетамин, амфетамин, метамфетамин, модафинил).

Алкоголь.

Пероральные контрацептивы.

Эритропоэтин.

Натуральная лакрица.

Растительные компоненты (эфедра или ма хуанг) .

Широкое использование ненаркотических средств (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], аспирин, ацетоминофен) ухудшает контроль АД [32, 33]. Назначение НПВП связано с предсказуемым повышением АД. При проведении метаанализа действия НПВП обнаружено, что в среднем АД повышается на 5 мм рт.ст. [34]. Дополнительные исследования продемонстрировали, что НПВП могут блокировать действие некоторых классов антигипертензивных препаратов, в том числе диуретиков, иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и β-блокаторов [35, 36]. Подобные эффекты наблюдаются при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 [37, 38].

Хотя действие НПВП на АД умеренное, у некоторых лиц они могут вызывать задержку жидкости, повышение АД и развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты возникают в связи со снижением секреции почечных простагландинов, особенно Е2 и I2, а также с задержкой жидкости и натрия. Такие эффекты чаще всего возникают у лиц пожилого возраста, пациентов с СД и ХЗП.

К другим классам препаратов, которые могут ухудшить контроль АД, относятся: симпатомиметики (противоотечные), таблетки для похудения, амфетаминподобные стимуляторы, модафинил [39] и пероральные контрацептивы. Глюкокортикоиды (преднизон) увеличивают задержку жидкости и натрия и могут способствовать повышению АД. Кортикостероиды с эффектом минералокортикоидов (кортизон и гидрокортизон) и препараты с незначительным минералокортикоидным эффектом (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) вызывают задержку жидкости. Растительные препараты с содержанием эфедры (ма хуанг) вызывают повышение АД [40, 41]. Ликорик, который является компонентом табачных изделий, вызывает повышение АД и подавляет метаболизм кортизола, тем самым увеличивая стимуляцию рецепторов минералокортикоидов [42, 43]. У пациентов с анемией и ХЗП прием эритропоэтина может вызвать повышение АД (как у нормотоников, так и у гипертоников).

Вторичные причины АГ

Вторичные причины АГ часто обнаруживаются у пациентов с резистентной АГ, хотя их распространенность неизвестна. У пациентов пожилого возраста вероятность возникновения вторичной причины выше в связи с широкой распространенностью ночного апноэ, заболеваний паренхимы почек, стеноза почечных артерий и первичного альдостеронизма [44-46]. К вторичным причинам, которые встречаются нечасто, относятся: феохромоцитома, синдром Кушинга, гиперпаратиреоидизм, коарктация аорты и внутричерепные опухоли.

Вторичные причины резистентной АГ

Распространенные

Обструктивное апноэ сна.

Заболевания паренхимы почек.

Первичный альдостеронизм.

Стеноз почечных артерий.

Нераспространенные

Феохромоцитома.

Болезнь Кушинга.

Гиперпаратиреоидизм.

Коарктация аорты.

Внутричерепная опухоль.

Обструктивное апноэ сна. Наличие обструктивного апноэ сна связано с АГ, а у нормотоников – с повышением АД [47, 48]. Ночное апноэ часто встречается у пациентов с резистентной формой АГ. При наблюдении за 41 больным (24 мужчины, 17 женщин) с резистентной АГ у 83% было диагностировано ночное апноэ (индекс апноэ/гипопноэ 10 событий/час) [49]. Наличие заболевания зависело от пола, чаще и тяжелее протекало у мужчин. Единовременное исследование показало, что чем тяжелее течение ночного апноэ, тем менее контролируемо АД (несмотря на количество принимаемых препаратов) [50, 51].

Механизм, с помощью которого ночное апноэ влияет на развитие АГ, до конца не изучен. Периодическая гипоксемия и повышенная резистентность верхних воздушных путей, компонентов ночного апноэ, вызывает постоянное повышение активности симпатической нервной системы [52, 53]. Повышение активности симпатической нервной системы в свою очередь вызывает повышение АД в связи с увеличением сердечного выброса и периферической резистентности, а также задержкой жидкости. Также ночное апноэ связано с повышением концентрации реактивного кислорода и снижением биодоступности оксида азота [54, 55].

Первичный альдостеронизм. Последние исследования показали, что первичный альдостеронизм является более весомой причиной АГ, чем считалось ранее. При обследовании 600 пациентов с АГ у 6,1% был обнаружен первичный альдостеронизм [56]. В этом исследовании распространенность первичного альдостеронизма зависела от тяжести АГ, при острой АГ (180/110 мм рт. ст.) она составила 13%. Важно отметить, что в исследованиях первичного альдостеронизма уровень калия в крови редко был низким. Можно предположить, что гипокалиемия – позднее проявление данного состояния, которое предшествует развитию АГ [56-58].

Среди пациентов с резистентной АГ распространенность первичного альдостеронизма составила приблизительно 20%. При проведении осмотра больных с АГ в университете Алабама в Бирмингеме у 18 из 88 (20%) был обнаружен первичный альдостеронизм на основании снижения активности ренина и увеличения суточной экскреции альдостерона с мочой при чрезмерном приеме натрия [59]. При проведении исследования в Сиэтле первичный альдостеронизм был обнаружен у 17% пациентов с резистентной АГ [60]. Также исследователи из Осло отметили, что данная патология была выявлена у 23% больных с резистентной АГ [61].

Причина повышения количества альдостерона у пациентов с резистентной АГ не была обнаружена. Общая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась при ожирении, и исследователи предположили, что адипоциты могут выделять вещества, которые стимулируют секрецию альдостерона независимо от ангиотензина II [62-64]. Также, согласно предварительным результатам, повышенное выделение альдостерона связано с ночным апноэ у пациентов с резистентной АГ [65]. Хотя причинно-следственная связь еще не доказана, ученые предполагают, что повышенная частота возникновения первичного альдостеронизма связана с увеличенным количеством больных с ожирением.

Феохромоцитома – одна из важных вторичных причин возникновения резистентной АГ. Распространенность феохромоцитомы составляет 0,1-0,6% в общей популяции гипертоников [66, 67]. К сожалению, нет данных о распространенности данной патологии среди пациентов с резистентной АГ, однако в литературе есть упоминания о случаях злокачественной АГ, тяжело поддающейся лечению, которая возникла при наличии феохромоцитомы. Хотя клиническая картина феохромоцитомы разнообразна, приблизительно у 95% пациентов отмечается АГ, у 50% – стойкая АГ [68]. При этом патологическом состоянии отмечается изменчивость повышенного АД [69], что также является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и увеличения смертности [70, 71]. Возникновение постоянно повышенного АД связано с увеличением секреции норэпинефрина опухолью [72].

Несмотря на улучшение методов диагностики феохромоцитомы, в результате чего удалось сократить время ее выявления у гипертоников, для определения диагноза необходимо около 3 лет с момента проявления первых симптомов [73]. Во многих случаях данная патология определялась только при проведении аутопсии: в 55% случаев она была причиной смерти, в 75% ее наличие не предполагалось [74].

Определение диагноза феохромоцитомы у пациентов с АГ должно основываться на наличии головной боли, сердцебиения, потливости, которые возникают эпизодически (диагностическая специфичность – 90%) [75]. Наиболее качественным для ее диагностирования является определение свободных метанефринов в плазме (норметанефрин и метанефрин) (чувствительность – 99%, специфичность – 89%) [75].

Синдром Кушинга. У пациентов с синдромом Кушинга АГ встречается в 70-90% случаев [76]. Главным механизмом ее возникновения при синдроме Кушинга является повышенная стимуляция кортизолом неселективных рецепторов минералокортикоидов [77]. Также на развитие АГ влияет наличие ночного апноэ и резистентности к инсулину [78, 79].

Хотя о распространенности резистентной АГ среди пациентов с синдромом Кушинга неизвестно, в одной из групп наблюдались случаи острой АГ (17%) [80]. Отмечается, что повреждение органов-мишеней гораздо серьезней при синдроме Кушинга, чем при первичной АГ [81]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при синдроме Кушинга значительный, поскольку для него характерны такие факторы риска, как СД, метаболический синдром, ночное апноэ, ожирение, дислипидемии [82].

В связи с тем, что причиной АГ при синдроме Кушинга является активация рецепторов минералокортикоидов, стандартные антигипертензивные препараты, используемые при лечении первичной АГ (блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты кальциевых каналов, блокаторов адренергических рецепторов, диуретики), могут быть неэффективными для снижения АД [79]. Хирургическое иссечение опухоли снижает уровень АД [79]. Наиболее эффективным антигипертензивным препаратом при синдроме Кушинга является антагонист рецепторов минералокортикоидов (спиронолактон или эплеренон) [79].

Заболевания паренхимы почек. ХЗП является причиной развития АГ и осложнений [83, 84]. В последних исследованиях (NHANES) при участии 16 589 пациентов у 3% определили повышение уровня креатинина в сыворотке крови (1,6 мг/дл) (соответствует 5,6 млн общего населения) [85]. Большинство пациентов получали антигипертензивные препараты, однако не все достигли оптимального уровня АД (130/85 мм рт.ст.). При проведении единовременного анализа только у 15% больных ХЗП уровень АД был в рекомендуемых пределах, несмотря на прием трех разных антигипертензивных препаратов [86]. В исследовании ALLHAT наличие ХЗП (уровень креатинина в сыворотке – 1,5 мг/дл) было предвестником отсутствия возможности поддерживать оптимальное АД [5]. Резистентность к лечению у пациентов с ХЗП связана с задержкой натрия и воды в организме, а также с увеличением объема циркулирующей крови.

Стеноз почечных артерий. Заболевания сосудов почек часто встречаются у пациентов с АГ при проведении сердечной катетеризации, у 20% больных отмечается уни- или билатеральный стеноз почек (уровень обструкции – 70%) [87]. Неизвестно, играют ли роль данные повреждения в возникновении АГ. При исследовании резистентной АГ была зафиксирована большая распространенность заболеваний сосудов почек, особенно среди лиц пожилого возраста, которые ранее не диагностировались [45, 88]. Исследователи предполагают, что 12,7% пациентов в возрасте ≥ 50 лет, которые обращаются в центры АГ, страдают от вторичной АГ, частой причиной которой являются заболевания сосудов почек (35%). Результаты проведения хирургической и эндоваскулярной реваскуляризации показывают, что у некоторых больных улучшился контроль АД после проведения коррекции стеноза почечных артерий, хотя в ходе рандомизированных исследований не было выявлено улучшения почечной функции и контроля АД при проведении этих манипуляций [89, 90].

Более 90% стенозов почечных артерий атеросклеротического характера [91]. Вероятность атеросклеротического поражения почечных артерий наиболее высока у лиц пожилого возраста, курильщиков, пациентов с атеросклерозом (особенно периферических сосудов), а также с идиопатической почечной недостаточностью. Билатеральный стеноз почечных артерий можно заподозрить у больных, которые перенесли молниеносный или эпизодический отек легких (особенно если при проведении эхокардиографии отмечается сохраненная функция левого желудочка). Повреждения фиброзно-мышечного характера встречаются в 10% случаев среди женщин в возрасте <50 лет.

Трудно с точностью определить стеноз почечных артерий при использовании неинвазивных методов исследования. По результатам опубликованных исследований, двойное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная ангиография, сцинтиграфия почек и компьютерная ангиография имели хорошие показатели. Однако позитивная и негативная прогностическая ценность зависит от степени риска и уровня компетентности врачей в клиниках [92]. Исследования негативных результатов подтверждают необходимость дополнительного обследования пациентов с высоким риском определения стеноза и тех, которым противопоказано проведение реваскуляризации. С помощью магнитно-резонансной ангиографии можно определить стеноз, однако специфичность исследования низка, поскольку минимальные повреждения расцениваются как умеренные или значительные [93].

Сахарный диабет. СД и АГ связаны между собой. СД встречается у пациентов с трудно контролируемой АГ. В исследовании ALLHAT СД был предвестником недостаточного контроля АД [5]. В клинических исследованиях определено, что для достижения оптимального АД пациентам с СД следует назначать в среднем 2,8-4,2 антигипертензивных препарата [94]. Прямое влияние резистентности к инсулину на течение АГ неизвестно. Патофизиологическое влияние резистентности к инсулину ухудшает течение АГ в связи с повышением активности симпатической нервной системы, пролиферации гладких миоцитов сосудистой стенки и чрезмерной задержкой натрия.

Оценка и диагностика резистентной АГ

При обследовании пациентов с резистентной АГ следует определить истинную резистентность к лечению, причины ее возникновения, а также подтвердить повреждение органов-мишеней. Контроль соблюдения режима терапии и использование нормальной техники измерения АД поможет исключить псевдорезистентность. В большинстве случаев резистентность к лечению – многофакторное состояние, обусловленное наличием ожирения, чрезмерного потребления натрия, обструктивного апноэ сна и ХЗП. Повреждение органов-мишеней (ретинопатия, ХЗП, ГЛЖ) подтверждает диагноз плохо контролируемой АГ и при ХЗП влияет на лечение (на действие некоторых классов препаратов) (130/80 мм рт.ст.) [95].

Диагностика и лечение резистентной АГ

Подтверждение резистентности к лечению

АД > 140/90 мм рт. ст. или 130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД или ХЗП.

Пациенты, которым назначен прием 3 антигипертензивных препаратов и более (в том числе диуретики).

АД на оптимальном уровне, однако больной принимает 4 препарата и более.

Исключение псевдорезистентности

Выяснить, соблюдает ли пациент режим лечения.

Исключить эффект «белого халата» (измерить АД на дому, на работе и амбулаторно).

Определение и модификация образа жизни

Пероральные контрацептивы.

Лакрица.

Эфедра.

Исследование причин вторичной АГ

Обструктивное апноэ сна (храп, апноэ, дневная сонливость).

Первичный альдостеронизм (повышение соотношения альдостерон/ренин).

ХЗП (КК < 30 мл/мин).

Стеноз почечных артерий (молодые женщины, атеросклероз, ухудшение функции почек).

Феохромоцитома (эпизодическое повышение АД, учащенное сердцебиение, потливость, головная боль).

Синдром Кушинга (луноподобное лицо, абдоминальное ожирение, стрии, ожирение центрального происхождения).

Коарктация аорты (разница в давлении на руках и ногах, систолический шум).

Фармакологическое лечение

Увеличение введения диуретиков (в том числе назначение антагонистов рецепторов минералокортикоидов).

Комбинация препаратов с разным механизмом действия.

Использование петлевых диуретиков у пациентов с ХЗП или у тех, которые принимают вазодилататоры (миноксидил).

Обращение к специалисту

Обращение к специалисту при обнаружении или подозрении на наличие вторичной АГ.

Обращение к специалисту, если АД остается повышенным в течение 6 месяцев, несмотря на проводимое лечение.

В истории болезни должны указываться длительность заболевания, тяжесть, прогрессирование, соблюдение режима лечения, реакция на введение препарата (в том числе и побочные эффекты), настоящий прием медикаментов (включая растительные и безрецептурные), симптомы вторичных причин АГ. Дневная сонливость, громкий храп являются признаками обструктивного апноэ сна. Наличие атеросклеротического поражения периферических и коронарных сосудов повышает вероятность возникновения стеноза почечных артерий. Наличие лабильной гипертонии одновременно с учащенным сердцебиением и потливостью предполагает наличие феохромоцитомы.

Контроль соблюдения режима лечения

Соблюдение режима лечения в клинике контролируется самим пациентом. Следует спросить у больного (в произвольной форме), принимает ли он назначенные препараты, знает ли об их побочных эффектах. Родственники могут более объективно оценивать соблюдение режима лечения, однако это следует согласовывать с пациентом.

Объективное обследование

Измерение АД. Применение качественной техники измерения АД очень важно для определения диагноза резистентной АГ. Пациент должен спокойно сидеть, облокотившись на стул, в течение 5 минут перед началом измерения АД. Во время измерения его рука должна находиться на уровне сердца; следует использовать манжетку необходимого размера, чтобы воздухоносный мешок охватывал руку на 80% [11]. Давление необходимо измерять минимум два раза с интервалом в 1 минуту, среднее значение измерений представляется как АД пациента. АД следует аккуратно измерять на обеих руках, и ту, где давление было выше, необходимо использовать для дальнейших измерений. Для определения ортостатических нарушений следует измерять давление в положении лежа и стоя.

Дополнительные методы обследования. Осмотр сетчатки должен выявить наличие и тяжесть ретинопатии. Наличие шумов на сонных артериях, брюшной аорте, бедренной артерии повышает вероятность наличия стеноза почечных артерий. Ослабленный пульс на бедренных артериях или разница между давлением на руке и бедре являются признаками коарктации или патологических изменений аорты. При синдроме Кушинга наблюдается наличие абдоминальных стрий, луноподобное лицо, абдоминальный тип ожирения.

Амбулаторный контроль АД. Наличие эффекта «белого халата» требует измерения АД вне больницы. Это достигается путем его суточного мониторирования. Альтернативой может быть измерение АД на рабочем месте медицинским работником или специальным автоматическим прибором. При его определении самим пациентом необходимо убедиться в исправности прибора для измерения АД. Для пациентов, страдающих ожирением, нет специальных манжеток для определения АД в амбулаторных условиях. В таких случаях рекомендуется использовать приборы для измерения АД на запястье, однако результаты такого измерения могут варьироваться [96, 97].

Наличие эффекта «белого халата» можно предположить у пациентов с резистентной АГ, у которых уровень АД при измерении в клинике гораздо выше, чем вне клиники; у больных с частыми признаками передозировки, ортостатическими нарушениями; у лиц с хронически повышенным АД, но без повреждения органов-мишеней (ГЛЖ, ретинопатия, ХЗП). В таких случаях рекомендуется проведение амбулаторного суточного мониторирования АД. Если измеренное амбулаторно дневное АД > 135/85 мм рт. ст. оно считается повышенным [11]. Если подтвердилось наличие эффекта «белого халата», следует провести амбулаторное измерение АД для назначения оптимального лечения [98].

Биохимические исследования. При наличии резистентной АГ следует определить уровень электролитов (натрий, калий, хлор, бикарбонаты, глюкоза, азот мочевины крови, креатинин), утренний уровень альдостерона в крови, уровень ренина в крови, активность плазменного ренина (для выявления первичного альдостеронизма), провести анализ мочи. Даже при антигипертензивном лечении (кроме приема калийсберегающих диуретиков и антагонистов альдостерона) определение соотношения альдостерон/ренин является эффективным методом выявления первичного альдостеронизма [23, 99]. Однако высокое соотношение имеет низкую специфичность для первичного альдостеронизма, отображает вероятность возникновения АГ с низким содержанием ренина у пациентов с резистентной АГ. Специфичность этого соотношения меняется, если активность плазменного ренина 0,5 нг/мл/ч используется для определения уровня плазменного альдостерона ≥ 15 нг/дл. Высокое соотношение характерно для первичного альдостеронизма, однако требуется проведение последующих анализов для подтверждения диагноза.

Анализ суточной мочи (при естественном питании) помогает определить количество потребляемого натрия и калия, клиренс креатинина (КК) и экскрецию альдостерона. Для проведения этих анализов следует использовать уксусную кислоту для сохранения альдостерона. Если КК не был рассчитан в суточной моче, почечную функцию можно определить с помощью формулы свободной мочи. Измерение суточного выделения с мочой метанефрина и определение его уровня в плазме – эффективные методы выявления пациентов с феохромоцитомой [100].

Неинвазивные методы визуализации. Следует проводить неинвазивные методы получения изображения у пациентов с подозрением на наличие стеноза почечных артерий. К ним относятся молодые пациенты (в основном женщины) с предполагаемой фиброзно-мышечной дисплазией и лица пожилого возраста с атеросклеротическим поражением сосудов. Полученные изображения разнятся в зависимости от учреждения, проводящего исследование, опыта и квалификации медицинского работника. Пациентам с ХЗП следует назначать компьютерную ангиографию (не используется йодсодержащий контраст). При отсутствии подозрений (на основании полученных изображений) не следует проводить диагностическую артериограмму почек. При отсутствии биохимического подтверждения гормонально-активной опухоли (гиперальдостеронизм, феохромоцитома, синдром Кушинга) нет необходимости проводить компьютерную томографию абдоминальной области.

Рекомендации по лечению резистентной АГ

Резистентная АГ – многофакторное заболевание. Терапия направлена на определение и изменение факторов образа жизни, которые влияют на резистентность к лечению, определение диагноза, назначение лечения вторичных причин АГ, использование эффективных режимов. Следует рекомендовать изменение образа жизни (уменьшение массы тела), регулярные физические упражнения, употребление богатых клетчаткой продуктов с низким содержанием соли и жира, уменьшение употребления алкоголя. Необходимо назначить лечение обструктивного апноэ сна.

Максимальное соблюдение режима лечения

Соблюдение режима лечения затрудняется в связи с увеличением количества принимаемых таблеток, усложнением назначения и высокой стоимостью препаратов. Лечение можно упростить путем назначения комбинации препаратов длительного действия, что позволит уменьшить количество таблеток и принимать их однократно. Соблюдение режима также можно лучше контролировать при более частом посещении клиники и измерении АД амбулаторно [101, 102]. При разработке схемы лечения необходимо участие смежных специалистов (диетологов, реабилитологов и т. д.) [103]. Пациентам следует рекомендовать вести дневник для контроля соблюдения режима лечения, а родственникам – следить за изменениями их образа жизни.

Немедикаментозная терапия

Контроль веса. Снижение веса значительно влияет на уровень АД и способствует уменьшению количества принимаемых таблеток. Последние исследования показали, что уменьшение веса на 10 кг связано со снижением уровня САД на 6 мм рт. ст. ДАД – на 4,2 мм рт. ст. [104]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал, что уменьшение веса способствует снижению ДАД при приеме антигипертензивных препаратов [105]. Хотя сбросить лишний вес очень трудно и еще тяжелее поддерживать его на определенном уровне, следует убеждать пациентов с резистентной АГ избавляться от лишних килограммов.

Ограничение употребления соли. При ограничении употребления соли отмечается снижение САД и ДАД на 5-10 и 2-6 мм рт. ст. соответственно [106, 107]. Это преимущество особенно отмечается среди афроамериканцев и пациентов пожилого возраста [107]. Влияние ограниченного употребления соли на течение резистентной АГ специально не определялось. При ограничении употребления соли среди пациентов, которые принимают иАПФ и гидрохлоротиазид, в течение месяца САД и ДАД снижается на 9 и 8 мм рт. ст. соответственно [108]. Рекомендуется уменьшить количество суточного потребления натрия хлорида до 100 мэкв.

Ограничение употребления алкоголя. Отказ от употребления алкоголя улучшает контроль АД. Ежедневный прием алкоголя должен быть ограничен напитками, содержащими 35 мл этанола (850 мл пива, 350 мл вина, 100 мл ликера), для мужчин и 17 мл этанола (425 мл пива, 175 мл вина, 50 мл ликера) – для женщин [95].

Физическая нагрузка. На фоне повышенной физической активности в течение 16 недель у афроамериканцев с острой формой АГ отмечалось снижение уровня САД и ДАД. Снижение ДАД сохранялось после физических упражнений на протяжении 32 недель, даже после отмены некоторых антигипертензивных препаратов. При проведении метаанализа исследователи отметили, что у пациентов с АГ и нормальным АД, которые регулярно занимались физическими упражнениями, САД снизилось на 4 мм рт. ст. ДАД – на 3 мм рт. ст. [110]. Следует способствовать повышению физической активности среди больных с резистентной АГ (упражнения в течение 30 минут каждый день).

Рекомендации по рациону питания. Рекомендуется употреблять в пищу много фруктов и овощей, продуктов с низким содержанием насыщенных жиров, богатых калием, магнием и кальцием (DASH-диета), что способствует снижению уровня САД и ДАД на 11,4 и 5,5 мм рт. ст. соответственно [111]. Эффективность данной диеты не наблюдалась у пациентов с резистентной АГ, однако было замечено снижение АД.

Лечение причин вторичной АГ

При диагностировании первичного альдостеронизма, синдрома Кушинга, феохромоцитомы назначается терапия, характерная для каждого заболевания. Для эффективного лечения данных заболеваний следует обратиться к специалистам.

Лечение обструктивного апноэ сна. Назначение продолжительной вентиляции с положительным давлением в дыхательных путях (СРАР) улучшает АД, однако результаты данного лечения разнятся. В контролируемом исследовании пациентам с нормальным АД и АГ в течение 9 недель назначали СРАР (5,5 часов ночью), в результате суточное САД и ДАД снизились на 10,3 и 9,5 мм рт.ст. соответственно [112]. В неконтролируемом исследовании 11 больным с резистентной АГ в ночное и дневное время проводили СРАР – САД снизилось на 14,4 и 9,3 мм рт.ст. соответственно, ДАД в ночное время – на 7,8 мм рт.ст. [113]. В среднем вентиляцию проводили в течение 4,2 часов ночью. Однако значительное снижение АД в этих двух исследованиях должно быть согласовано с результатами других исследований, в которых также наблюдался положительный эффект СРАР [114, 115]. При пересмотре всех рандомизированных исследований по изучению влияния СРАР было обнаружено, что данное лечение снижает АД, особенно у пациентов, страдающих острым ночным апноэ, и у тех, которые уже получают антигипертензивное лечение [116].

Лечение стеноза почечных артерий. Ангиопластика фиброзно-мышечных нарушений имеет много преимуществ, поэтому является лечением выбора при АГ [117]. У 20% больных в течение первого года может возникнуть рестеноз. Проведение эндоваскулярной реваскуляризации у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов является спорным. Для больных с доброкачественной и резистентной формой АГ относительные преимущества проведения интенсивной терапии или ангиопластики определены не были [118]. Плохо контролируемая АГ повышает риск развития сердечно-сосудистых событий, поэтому если медикаментозное лечение не было успешным, следует проводить ангиопластику (с/без стентирования). Эти данные получены по результатам исследования CORAL, в котором определяли, может ли чрескожное вмешательство и медикаментозная терапия (по сравнению только с медикаментозным лечением) уменьшить частоту сердечно-сосудистых событий при стенозе почечных артерий. Результаты исследования не показали каких-либо преимуществ в подобных методах лечения стеноза почечных артерий [119]. Однако если при проведении медикаментозной терапии АД плохо контролируется, рекомендуется проведение реваскуляризации.

Медикаментозное лечение

Пересмотр применяемых схем лечения. У пациентов с резистентной АГ следует избегать назначения препаратов, которые могут пагубно влиять на АД (НПВП). Однако, если это невозможно, следует принимать минимальную эффективную дозу и затем снижать ее, если это возможно. При первичном назначении этих препаратов следует внимательно контролировать уровень АД, чтобы вовремя начать антигипертензивное лечение.

Как и другие ненаркотические анальгетики, ацетаминофен повышает риск развития АГ [33], однако по сравнению с ибупрофеном он значительно реже ухудшает состояние пациентов [35]. Поэтому пациентам с резистентной формой АГ в случае необходимости следует назначать ацетаминофен.

Диуретики. При оценке пациентов с резистентной АГ, которые обращались в специализированные клиники, выявлено, что резистентность к лечению частично возникала в связи с назначением недостаточных доз диуретиков или их передозировкой. После измерения сердечного выброса, сосудистого сопротивления и внутрисосудистого объема в клинике Мейо исследователи обнаружили, что у некоторых пациентов увеличение объема была причиной их резистентности к терапии [120]. Контроль АД улучшился при назначении больших доз диуретиков. При ретроспективном анализе больных было обнаружено, что недостаточный контроль АД связан с использованием неоптимального режима лечения. Контроль АД можно улучшить путем назначения диуретиков, увеличения их доз или изменения их класса (при учете почечной функции) [16]. В другом исследовании было продемонстрировано, что повышенный диурез (с помощью введения фуросемида) значительно снизил АД у 12 пациентов пожилого возраста с неконтролируемой АГ [121].

Данные исследования демонстрируют, что у больных с резистентной АГ часто наблюдается увеличение объема, которое влияет на резистентность к лечению, поэтому диуретики необходимы для того, чтобы улучшить контроль АД. У многих пациентов использование тиазидных диуретиков длительного действия является эффективным. При слепом сравнении гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и хлорталидона по 25 мг ежедневно было зафиксировано снижение АД (наибольшая разница отмечалась ночью) [122]. Согласно результатам данного исследования, рекомендуется назначать хлорталидон пациентам с резистентной АГ [4, 123-125]. В отличие от гидрохлоротиазида, хлорталидон можно использовать только в некоторых комбинациях. Пациентам с ХЗП (КК < 30 мл/мин) следует назначать петлевые диуретики для поддержания необходимого объема и улучшения контроля АД. Фуросемид является диуретиком короткого действия и его следует вводить два раза в день. Альтернативой может быть использование другого петлевого диуретика длительного действия – торасемида.

Комбинации препаратов. Большое количество исследований продемонстрировало, что использование комбинации двух антигипертензивных препаратов разных классов имеет свои преимущества. Одним из препаратов должен быть тиазидный диуретик, который значительно снижает АД, в комбинации с другим антигипертензивным средством. Было проведено исследование лечения одним препаратом, в котором пациентам сначала назначали одно антигипертензивное средство (тиазидные диуретики, иАПФ, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, агонисты α-адренорецепторов), затем – еще один препарат. Если ДАД не снижалось, первый препарат меняли. Комбинация с тиазидным диуретиком была наиболее эффективной [126].

Кроме исследований эффективности комбинации двух препаратов, существуют лишь некоторые данные об эффективности сочетания трех медикаментов и более. Поэтому рекомендации по проведению лечения комбинацией большого количества препаратов эмпиричны и несистематичны. Следует продолжать сочетать препараты с разным механизмом действия. В данном случае назначение трех препаратов, таких как иАПФ или БРА, блокатора кальциевых каналов и тиазидного диуретка, является эффективным и хорошо переносится. При данном режиме лечения можно принимать две таблетки (комбинации препаратов с фиксированной дозировкой).

Хотя β-антагонисты назначают в случаях заболевания коронарных сосудов или застойной сердечной недостаточности, комбинация α- и β-блокаторов может быть эффективной для лечения АГ (однако отсутствует информация о максимальных дозах) [127]. Последние исследования продемонстрировали преимущества назначения антагонистов альдостерона у пациентов с неконтролируемым АД. Препараты центрального действия также эффективны при лечении АГ, однако существуют побочные эффекты, и недостаточно данных о применении этих средств. Использование вазодилататоров (гидралазин и миноксидил) также эффективно в высоких дозировках, однако существуют побочные эффекты. При использовании миноксидила возникает рефлекторное учащение частоты сердечных сокращений и задержка жидкости, поэтому его следует назначать одновременно с β-блокаторами и петлевыми диуретиками.

Назначение комбинации трех препаратов и более следует рассматривать в каждом отдельном случае, принимая в расчет предыдущий прием средств, наличие побочных эффектов, сопутствующие факторы (ХЗП, СД), финансовые возможности пациента. В данных случаях нельзя стандартизировать рекомендации по проведению лечения.

Трудности проведения контроля АД привели к разработке алгоритмов лечения с использованием одного препарата или их комбинации [128-130]. Данные алгоритмы основываются на наличии или отсутствии увеличенного объема (снижения уровня ренина). Уровень ренина рекомендуется измерять немедленно. Эти алгоритмы не были подтверждены в исследованиях, поэтому данные рекомендации имеют эмпирический характер.

Последние исследования показали, что комбинированное использование иАПФ и БРА или дигидропиридиновых и негидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов имеет преимущества перед назначением монотерапии другими препаратами [131, 132]. Однако в данных исследованиях не использовались максимальные дозировки, поэтому нельзя определить, является ли снижение АД специфичным для такой комбинации групп препаратов или же это просто эффект разведения. В связи с этим еще рано рекомендовать применение антигипертензивных препаратов одного класса. Эта рекомендация подтверждена данными последних исследований, в которых у пациентов отмечалась неконтролируемая АГ при приеме БРА. В данном исследовании назначение диуретиков или блокаторов кальциевых каналов было гораздо более эффективным, чем назначение иАПФ [133].

Антагонисты рецепторов минералокортикоидов. Многие исследования по изучению первичного альдостеронизма при АГ при использовании антагонистов рецепторов минералокортикоидов (совместно с другими препаратами) продемонстрировали значительный антигипертензивный эффект. При исследовании 76 пациентов с плохо контролируемым АД при назначении спиронолактона (12,5-50 мг ежедневно) отмечалось снижение САД на 25 мм рт. ст. ДАД – на 12 мм рт. ст. [134]. В этом исследовании пациенты принимали четыре препарата (диуретики, иАПФ или БРА). Следует отметить, что снижение уровня альдостерона, суточного уровня альдостерона, изменение активности ренина, изменение соотношения альдостерона и ренина не предшествовали снижению АД. Эти результаты сходны с результатами предыдущих исследований, в которых при использовании спиронолактона наблюдалось снижение САД на 24 мм рт. ст. ДАД – на 10 мм рт. ст. (у пациентов с неконтролируемым АД – как дополнение к уже назначенному антигипертензивному лечению) [135]. У таких больных лечение включало в себя прием иАПФ или БРА и диуретиков.

Амилорид действует на натриевые каналы эпителия в дистальном отделе собирательной трубочки как непрямой антагонист альдостерона. В исследовании принимали участие 38 пациентов с АГ с низким содержанием ренина. При назначении определенных комбинаций препаратов АГ оставалась неконтролируемой, замена диуретика комбинацией амилорида в дозе 2,5 мг и гидрохлоротиазида по 25 мг ежедневно вызвала снижение САД и ДАД на 31 и 15 мм рт. ст. соответственно [61]. У 26 больных, у которых дозу амилорида и гидрохлоротиазида увеличили в два раза, отмечалось дополнительное снижение САД и ДАД на 11 и 4 мм рт. ст. соответственно.

При проведении слепого сравнения пациентов с неконтролируемым АД, которые принимали диуретики (тиазидный – в 92% случаев, петлевой – в 8% случаев) и блокаторы кальциевых каналов, была назначена дополнительная терапия амилоридом (10 мг) и спиронолактоном (25 мг) или их комбинацией [136]. Среднее снижение САД и ДАД по сравнению с плацебо составило 12,2 и 4,8 мм рт.ст. соответственно при приеме амилорида, 7,3 и 3,3 мм рт.ст. – спиронолактона, 14,1 и 5,1 мм рт.ст. – комбинации препаратов. Так, оба препарата снижают АД, однако амилорид более эффективный. Прием амилорида связан со значительным повышением активности ренина в плазме крови по сравнению с спиронолактоном. Учитывая это, при продолжительном титровании можно достичь дополнительного снижения АД.

Данные препараты безопасны и хорошо переносятся. Наиболее частым побочным эффектом при приеме спиронолактона является болезненность груди, ее увеличение, особенно у мужчин. Гиперкалиемия нехарактерна для этих препаратов, однако может возникнуть, поэтому следует тщательно контролировать содержание электролитов в плазме. Риск развития гиперкалиемии высок среди лиц пожилого возраста, пациентов с СД и ХЗП, или при дополнительном назначении иАПФ, БРА и НПВП. Механизм блокады рецепторов минералокортикоидов при лечении резистентной АГ вызывает больший диурез, чем тиазидные диуретики, однако нет подтверждения данного эффекта.

Режимы медикаментозной терапии. Последний единовременный анализ амбулаторного контроля АД продемонстрировал, что у пациентов, которые принимали антигипертензивные препараты перед сном, АД было ниже (более низкий уровень САД и ДАД ночью) [18]. Последнее обстоятельство очень важно, потому что, согласно результатам последних исследований, уровень АД в ночное время влияет на риск развития сердечно-сосудистых событий [137, 138]. Возможно, ежедневный двукратный прием антигипертензивных препаратов поможет лучше контролировать уровень АД. Данное преимущество может нивелироваться при несоблюдении режима лечения, связанного с неудобством приема или высокой стоимостью препаратов.

Специалисты по АГ

По результатам последних исследований обнаружено, что у пациентов с резистентной АГ, которые обратились к специалисту, течение АГ было более благоприятное. При ретроспективной оценке пациентов с резистентной АГ, обратившихся за помощью в специализированную клинику, выявлено, что уровень АД снизился на 18/9 мм рт.ст. за первый год, а уровень контроля повысился с 18 до 52% [139]. При другом ретроспективном анализе контроль АД на уровне 140/90 мм рт. ст. был достигнут у 53% пациентов с резистентной АГ [16].

Если есть подозрение на наличие причин вторичной АГ, следует обратиться к соответствующему специалисту. Если причины вторичной АГ отсутствуют, однако АД остается повышенным в течение 6 месяцев, несмотря на проводимое лечение, следует повторно обратиться к специалисту по АГ.

Контролируемая резистентная АГ

Если для контроля уровня АД пациент принимает 4 антигипертензивных препарата и более, АГ считается резистентной к лечению. Необходимость приема такого количества медикаментов может быть связана с наличием вторичной АГ, и следует проводить соответствующие диагностические исследования. Решение о коррекции лечения необходимо принимать в каждом отдельном случае: поддерживать уровень АД при назначении меньшего количества препаратов или использовать режим терапии, которая снижает вероятность развития побочных эффектов. В данном случае следует спросить мнение пациента.

Полный текст документа читайте на сайте http://www.americanheart.org

Список литературы находится в редакции.

Резистентная артериальная гипертензия

Лекарственно устойчивый туберкулез

Написать ответ