ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ.
ИМ — инфаркт миокарда;
ИИ — ишемический инсульт;
МА — мерцательная аритмия неревматического генеза;
ТИА — транзиторная ишемическая атака
( W. Feinberg. Neurology, 1998, v.51, N3, Suppl. 3, 820-822)
ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ
Одной из главных проблем здравоохранения представляет церебральный инсульт, который является второй по значимости причиной смерти в развитых странах мира и ведущей причиной инвалидизации взрослого населения наиболее трудоспособного возраста. Социальные затраты, связанные с расходами на лечение больных инсультом в стационарных и амбулаторных условиях, являются главной статьей расходов здравоохранения многих стран.
В 1997 году заболеваемость цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) в России составила 393,4 на 100 тыс. населения, что превышает этот показатель за 1995 год почти на 11%. Инвалидизация после перенесенного инсульта занимает первое место среди всех причин стойкой утраты трудоспособности. (Гусев Е.И. 1997г.)
В Российской Федерации, к сожалению, происходит неуклонное прогрессирование этих заболеваний, в то время как, в экономически развитых странах происходит снижение.
В США с 80-годов имеется четкая тенденция к снижению смертности от инсультов на 45-50%. Это объясняется высокими достижениями в профилактике и лечении инсультов.
Первичная профилактика ЦВЗ основана на борьбе с известными факторами риска.
Вторичная профилактика повторного развития мозгового инсульта, является жизненно необходимой так как, к сожалению, смерть остается одним из самых частых исходов инсульта. Около 40% больных умирает в течение первого года, а 25% в течение первого месяца.
Последствия инсульта продолжают оставаться большой социальной проблемой.
Наиболее неблагоприятный прогноз встречается при тромбо-эмболических инфарктах мозга.
Наиболее частыми последствиями являются ухудшение неврологического дефицита у больных. У 1/3 пациентов ухудшение происходит непосредственно после инсульта.
Возникновение повторного инсульта также представляет серьезную проблему. Второй инсульт развивается примерно у 5% пациентов — в течение первого месяца, и у 6% — в течение каждого последующего года. Таким образом, в течение первых пяти лет повторный инсульт развивается у каждого четвертого больного (таблица 1).
Вторичная медикаментозная профилактика ишемического инсульта
версия для печати
Профилактика ишемического инсульта (ИИ), несмотря на ее мультидисциплинарность (активная вовлеченность неврологов, кардиологов, сосудистых хирургов, врачей общей практики, организаторов здравоохранения), продолжает оставаться одной из самых актуальных и дискуссионных проблем современной медицины.
Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом, что связывают со старением населения, а также увеличением в популяции числа людей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В России ежегодно возникает 400–450 тыс. инсультов, из них на долю ИИ приходится более 80% [1, 2].
Под профилактикой ИИ понимают комплекс мероприятий, направленных на предупреждение развития данного заболевания у здоровых людей и пациентов с начальными формами цереброваскулярной патологии – первичная профилактика. а также на предотвращение возникновения повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов, перенесших ИИ и/или транзиторные ишемические атаки (ТИА) – вторичная профилактика .
При этом первичная профилактика, проводимая на популяционном уровне и пропагандирующая здоровый образ жизни, требует высоких материальных затрат. В этом свете более эффективными являются профилактические мероприятия у людей с наибольшей вероятностью развития ИИ, т.е. в группах повышенного риска. Первичная профилактика цереброваскулярных заболеваний включает контроль и коррекцию артериального давления (АД), нарушений обмена липидов, расстройств сердечного ритма, нарушений психического и психологического статуса, занятия физической культурой и спортом и др. [3, 5].
Вторичная профилактика инсульта является не менее важной клинической задачей, однако, к сожалению, до настоящего времени ей уделяется значительно меньшее внимание. Общий риск повторных ОНМК в первые 2 года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%, причем после первого ИИ он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев: у 2–3% выживших после первого инсульта повторный наступает в течение 30 дней, у 10–16% – в течение первого года, затем частота повторных инсультов составляет около 5% ежегодно, превышая в 15 раз частоту инсульта в общей популяции того же возраста и пола [5]. По данным Регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, повторные инсульты в течение 7 лет возникают у 32,1% больных, причем почти у половины из них в течение первого года [3]. В России ежегодно регистрируется около 100 тыс. повторных инсультов, и проживает свыше 1 млн. человек, перенесших инсульт [4]. При этом третью их часть составляют лица трудоспособного возраста, к труду же возвращается только каждый пятый больной. Вероятность смертельного исхода и инвалидности при повторном ИИ также выше, чем при первом.
Система вторичной профилактики основывается на стратегии высокого риска, которая определяется в первую очередь значимыми и корригируемыми факторами риска развития ОНМК и выбором терапевтических подходов в соответствии с данными медицины, основанной на доказательствах.
Изучение факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, проведенное в последние 30 лет, дало возможность значительно усовершенствовать подходы к разработке и осуществлению профилактических мероприятий. Результаты крупных эпидемиологических исследований позволили выделить наиболее важные факторы риска поражения системы кровообращения, в первую очередь артериальную гипертонию (АГ), дислипидемию, сахарный диабет, табакокурение и др. Одновременно было показано, что эти же факторы служат маркерами неблагоприятного течения инсульта, развития осложнений и смертельного исхода [2, 3, 5].
К основным корригируемым факторам риска возникновения повторных ИИ относятся:
- АГ;
- гиперхолестеринемия и другие нарушения липидного обмена;
- некоторые заболевания сердца (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца – ИБС, мерцательная аритмия, ревматический порок, эндокардит и др.);
- сахарный диабет;
- курение;
- ожирение;
- недостаточная физическая активность;
- злоупотребление алкоголем;
- длительные стрессы;
- регулярный прием оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов.
Вероятность повторного ИИ существенно возрастает у лиц, перенесших несколько инсультов или ТИА, а также имеющих несколько различных факторов риска.
Несмотря на чрезвычайную важность и научную обоснованность изменения образа жизни (отказ от курения, ограничение употребления алкоголя, индивидуализация физических нагрузок и др.), а также некоторых хирургических подходов (каротидная эндартерэктомия, стентирование при грубом стенозирующем поражении сонных артерий и др.) во вторичной профилактике ИИ, более традиционным остается медикаментозный путь профилактики, в связи с чем подробнее остановимся на основных ее принципах.
Антигипертензивная терапия
АГ является не только основным фактором риска развития первого ИИ, но и способствует повышению риска повторных ОНМК, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
К настоящему моменту обобщены результаты 7 крупнейших исследований по эффективному лечению АГ и одновременному снижению риска инсульта у 15 527 пациентов [44], включенных в наблюдение в период от 3 нед до 14 мес после перенесенного цереброваскулярного эпизода в течение от 2 до 5 лет.
Клиническое исследование PROGRESS является первым опубликованным крупномасштабным проспективным исследованием по контролю АД, определяемого в ходе вторичной профилактики у лиц, перенесших инсульт [43]. Результаты исследования PROGRESS показали, что длительная (4-летняя) гипотензивная терапия, основанная на комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприла и диуретика индапамида (арифон), снижает частоту повторного инсульта в среднем на 28% и частоту основных сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт, острая сосудистая смерть) в среднем на 26%. Показано, что гипотензивная терапия приводит к снижению инсульта не только у больных гипертонией, но и у нормотоников, хотя у больных гипертонией ее эффект более значительный. Комбинация периндоприла (4 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут), применяемая в течение 5 лет, предупреждает 1 повторный инсульт у 14 больных, перенесших инсульт или ТИА.
Данные, полученные в ходе исследований LIFE и ACCESS [47], свидетельствуют, что назначение антагонистов рецептора ангиотензина II 1-го типа может также оказывать положительный эффект на пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями. Это положение подтвердилось результатами исследования MOSES, которые свидетельствуют о снижении числа впервые возникших сердечно-сосудистых событий и общего количества цереброваскулярных эпизодов у пациентов, перенесших ОНМК, при терапии эпросартаном, а также преобладание данного блокатора рецепторов к ангиотензину II над нитрендипином по степени профилактического воздействия на пациентов из группы высокого риска.
Суммируя данные опубликованных триалов, антигипертензивная терапия рекомендована всем пациентам с ТИА или ИИ по истечению острейшего периода независимо от наличия в анамнезе АГ с целью профилактики повторных инсультов и других сосудистых катастроф. Оптимальная стратегия лекарственной терапии АГ, абсолютный целевой уровень АД, а также степень снижения АД на сегодняшний день с позиций доказательной медицины пока не определены и должны определяться строго индивидуально. Рекомендуемое снижение уровня АД в среднем составляет 10/5 мм рт. ст. при этом важно избегать резкого его снижения, а при выборе специфической лекарственной терапии необходимо также учитывать наличие у пациента окклюзирующего поражения экстракраниальных отделов магистральных артерий и сопутствующих заболеваний (патологии почек, сердца, сахарный диабет и др.).
Гиполипидемическая терапия
Метаанализ 13 плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности применения статинов у больных ИБС показал, что их использование предупреждает в среднем 1 инсульт среди 143 больных в течение 4 лет лечения. На основании этого назначение статинов вошло в перечень обязательных лекарственных средств, рекомендуемых в США больным ИБС и при повышенном уровне холестерина с целью предупреждения инсульта.
Особого внимания заслуживает исследование Heart Protection Study, проводившееся в Великобритании в период с 1994 по 2001 г. с участием более 20 тыс. больных для оценки эффективности и безопасности применения симвастатина у больных ИБС. Было установлено снижение риска развития инсульта на 27% при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут, а максимальный эффект был отмечен среди больных ИБС, перенесших инсульт, а также у больных сахарным диабетом, пожилых лиц и при поражении периферических артерий [19]. Важно отметить, что положительный эффект от применения симвастатина наблюдался не только при высоком уровне общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, но и при нормальном и даже низком уровне их содержания в крови. Это указывает на то, что профилактика инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний при приеме статинов связана не только с гиполипидемическим действием, но и с другими их эффектами, среди которых обсуждаются улучшение функции сосудистого эндотелия, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, подавление агрегации тромбоцитов и др. [19].
Таким образом, обосновано назначение гиполипидемической терапии в сочетании с изменением образа жизни и рекомендациями по диете пациентам после перенесенного ИИ или ТИА с повышенным уровнем холестерина, при заболевании коронарных артерий или атеросклерозе.
Коррекция проявлений сахарного диабета
Среди пациентов с ишемическим инсультом частота выявления сахарного диабета по разным работам составляет от 15 до 33% [35, 38, 54]. Сахарный диабет является несомненным фактором риска инсульта [34, 50], однако данных о роли сахарного диабета как фактора риска повторного инсульта не так много [33, 41].
Постоянный и адекватный контроль АГ у пациентов с сахарным диабетом приводит к значимому снижению частоты инсультов. Так, в United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) было показано снижение риска повторного инсульта на 44% среди пациентов с диабетом с контролируемой АГ в сравнении с пациентами с низким уровнем ее контроля [53]. В ряде других исследований также соотнесено уменьшение риска инсульта и/или других сердечно-сосудистых событий с контролем АД у пациентов с сахарным диабетом [20, 24, 31, 48]. Среди всех гипотензивных препаратов ингибиторы АПФ считаются оказывающими наилучший эффект на исход инсульта и других сердечно-сосудистых событий у данной категории пациентов [24, 49]. Более того, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов показали хороший эффект по уменьшению прогрессирования диабетической полинейропатии и выраженности микроальбуминурии [36, 37]. Согласно рекомендации Американской ассоциации диабета, в схеме лечения пациентов с сахарным диабетом и АГ должны присутствовать или ингибиторы АПФ, или блокаторы ангиотензиновых рецепторов [12].
Своевременный и оптимальный контроль над гликемией, приводящий к уменьшению частоты микроангиопатий (нефропатия, ретинопатия, периферическая нейропатия) [40, 42, 45] также чрезвычайно важен для первичной и вторичной профилактики инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний [12, 28, 34].
Таким образом, в основе вторичной профилактики ИИ у пациентов с сахарным диабетом лежит адекватный контроль над АГ и гликемией.
Антикоагулянтная терапия
Установлено, что более чем в 67% случаев всех инсультов наблюдается кардиальная патология; развитию около 15% всех инсультов может предшествовать хроническая фибрилляция предсердий. При этом показано, что антикоагулянтная терапия снижает частоту новых инсультов при мерцательной аритмии с 12 до 4% [7, 8].
В качестве препаратов, используемых с целью антикоагулянтной терапии при вторичной профилактике ИИ, широко применяют так называемые оральные антикоагулянты – препараты, непосредственно влияющие на образование факторов свертывания крови в печени путем ингибирования эпоксидредуктазы витамина К (варфарин, дикумарин, синкумар, фенилин). Дозы препаратов, обеспечивающие максимальную эффективность антикоагулянтной терапии, в большей степени зависят от индивидуальной чувствительности пациента, в связи с чем в качестве контроля проводимой терапии в настоящее время используется протромбиновый тест международного нормализованного отношения (МНО).
На сегодняшний день, согласно данным медицины, основанной на доказательствах, назначение оральных антикоагулянтов с целью вторичной профилактики рекомендуется пациентам с мерцательной аритмией, перенесшим инсульт (с поддержанием оптимального уровня МНО 2–3), а также больным с верифицированным кардиоэмболическим генезом инсульта (МНО 2–3). Всем лицам, перенесшим операции с протезированием клапанов сердца, также показано проведение антикоагулянтной терапии с поддержанием МНО на уровне 3–4 [7].
Антиагрегантная терапия
Несмотря на патогенетический полиморфизм ИИ, в основе большинства подтипов ИИ лежит повышенная агрегационная способность тромбоцитов, что и обусловливает тот факт, что антиагрегантная терапия является ведущим звеном в медикаментозной профилактике повторных ИИ.
Этот постулат в первую очередь касается лекарственных средств с механизмом тромбоцитарной антиагрегации (антиагрегантов). Препятствуя повышенной активации и агрегации тромбоцитов, являющихся ключевым, а в большинстве цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) – пусковым патогенетическим механизмом, тромбоцитарные антиагреганты улучшают микроциркуляцию, а, следовательно, и мозговую перфузию в целом. Препараты этой группы широко используются как в лечении ЦВЗ, так и в профилактике повторных ишемических нарушений мозгового кровообращени [7].
Эффективность применения антиагрегантов с целью профилактики повторных ИИ подтверждена многими исследователями. Результаты метаанализа данных 287 исследований, включавших 212 тыс. пациентов с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий, выявили, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев нефатального инсульта в среднем на 25%, а сосудистой смертности – на 23% [7]. Более того, согласно данным метаанализа 21 рандомизированного исследования, сравнивавших антиагрегантную терапию с плацебо, у 18 270 пациентов, перенесших инсульт или ТИА, антиагрегантная терапия приводит к снижению относительного риска развития нефатального инсульта на 28%, а фатального инсульта на 16% [13].
1. Клиническая эффективность аспирина для вторичной профилактики ИИ была впервые показана в 1977 г. В последующем в большом количестве международных плацебо-контролируемых исследований было продемонстрировано, что аспирин, назначаемый в дозе 50–1300 мг в день, эффективен в профилактике повторного ИИ или ТИА [18, 22]. В двух крупных международных контролируемых исследованиях сравнивали эффективность различных доз аспирина у пациентов с ТИА или ИИ (1200 мг против 300 мг в день и 283 мг против 30 мг в день) [26, 51]. В обоих исследованиях аспирин в высокой и низкой дозировке оказался эффективным в профилактике ИИ, однако более высокие дозы аспирина связаны с более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений [13].
Механизм действия аспирина связан с влиянием на каскад арахидоновой кислоты и ингибирование циклооксигеназы. В последние годы, однако, показана поливалентность механизмов действия ацетилсалициловой кислоты, в том числе с развитием нейропротекторных эффектов.
В вопросах выбора оптимальных суточных дозировок аспирина для профилактики повторных ОНМК немаловажную роль играют и побочные эффекты препарата: эрозивное поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), увеличение частоты повторных геморрагических инсультов и ряд других. Для устранения неблагоприятных гастроинтестинальных эффектов предложены различные лекарственные формы [8].
2. Эффективность тиенопиридина оценивалась в 3 рандомизированных исследованиях пациентов с цереброваскулярной патологией. В исследовании CATS проводили сравнение эффективности тиенопиридина в дозе 250 мг в день по сравнению с плацебо в профилактике инсульта, инфаркта миокарда или смерти в результате сосудистой патологии у 1053 пациентов с ИИ, и было показано, что тиенопиридин приводит к 23% снижению относительного риска наступления комбинированной конечной точки исследования [27]. Исследование TASS, проводившее сравнение эффективности тиенопиридина (250 мг дважды в день) и аспирина (650 мг дважды в день) у 3069 пациентов с недавно перенесенным малым инсультом или ТИА [32], продемонстрировало снижение относительного риска возникновения инсульта на 21% на протяжении 3-летнего наблюдения, а также незначительное 9% снижение риска наступления конечных событий (инсульт, инфаркт миокарда, смерть, обусловленная сосудистой патологией) при назначении тиенопиридина.
Наиболее частые побочные эффекты тиенопиридина: диарея (приблизительно в 12%), симптоматика со стороны ЖКТ, сыпь, геморрагические осложнения идентичные тем, что имеют место при приеме аспирина. Нейтропения отмечена приблизительно у 2% пациентов, получавших тиенопиридин в исследованиях CATS и TASS; однако частота особо тяжелых осложнений была менее 1%, они почти во всех случаях носили обратимый характер и исчезали при отмене препарата. Также описана тромбоцитопеническая пурпура.
3. Эффективность клопидогреля оценивали при сравнении с аспирином в исследовании CAPRIE [17]. Более 19 тыс. пациентов с инсультом, инфарктом миокарда или патологией периферических сосудов были рандомизированы для приема аспирина в дозе 325 мг в день или клопидогреля в дозе 75 мг в день. Первичное конечное событие – ИИ, инфаркт миокарда, смерть вследствие сосудистой патологии – наступало с частотой на 8,7% реже у пациентов, получавших клопидогрель, по сравнению с группой аспирина. Однако подгрупповой анализ пациентов, перенесших инсульт ранее, показал, что снижение риска при приеме клопидогреля носило незначительный характер. Два исследования [15, 46] указали на сравнительно большую эффективность клопидогреля (по сравнению с аспирином) среди пациентов с сахарным диабетом и пациентов, уже перенесших ишемический инсульт или инфаркт миокарда. В целом клопидогрель отличается большей безопасностью при приеме по сравнению с аспирином и особенно с тиенопиридином. Как и тиенопиридин, клопидогрель по сравнению с аспирином чаще вызывал диарею и сыпь, но реже – симптоматику со стороны ЖКТ и кровоизлияния. Нейтропения не отмечалась совсем, единичными были сообщения о возникновении тромбоцитопенической пурпуры [14].
В проведенном в НИИ неврологии РАМН исследовании было показано, что, помимо подавления агрегационной активности тромбоцитов, клопидогрель обладает позитивным влиянием на антиагрегационную, антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистой стенки, улучшая метаболические функции эндотелия, нормализует липидный профиль и уменьшает выраженность сосудистой симптоматики у пациентов с центральным венозным застоем (ЦВЗ) на фоне метаболического синдрома [11].
Опубликованы также результаты исследования MATCH [21], в котором 7599 пациентов, перенесших ИИ или ТИА и имевших дополнительные факторы риска, получали клопидогрель в дозировке 75 мг или комбинированную терапию, включавшую клопидогрель 75 мг и аспирин 75 мг в день. Первичным конечным событием считалось сочетание событий: инсульт, инфаркт миокарда, смерть вследствие сосудистой патологии или повторная госпитализация, связанная с ишемическими эпизодами. Существенных преимуществ у комбинированной терапии перед монотерапией клопидогрелем в отношении снижения частоты первичных конечных событий или повторных ишемических эпизодов не отмечено.
4. Одним из хорошо зарекомендовавших себя в ангионеврологии антиагрегантов является дипиридамол .
Снижение агрегационных свойств тромбоцитов под действием дипиридамола связано с подавлением тромбоцитарной фосфодиэстеразы и ингибированием аденозиндезаминазы, что приводит к повышению внутриклеточного цАМФ в тромбоцитах [7]. Являясь конкурентным антагонистом аденозина, дипиридамол препятствует его захвату форменными элементами крови (прежде всего эритроцитами), что приводит к увеличению плазменной концентрации аденозина и стимулирует активность тромбоцитарной аденилатциклазы. Подавляя фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ, дипиридамол способствует их накоплению, что усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота и простациклина. Не менее важным свойством дипиридамола является воздействие на эритроциты: дипиридамол способствует увеличению их деформируемости, что в свою очередь приводит к улучшению микроциркуляции [39]. Очень важны эффекты дипиридамола не только на клетки крови, но и на сосудистую стенку: отмечены антиоксидантный эффект, подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует торможению развития атеросклеротических бляшек [25].
Мультивалентность действия дипиридамола, о которой было сказано, привела к формированию мнения о том, что фундаментальная роль дипиридамола не только антиагрегантная, а более широкая – стабилизирующая в отношении метаболического пула тромбоцитов, что позволяет тромбоцитам адаптироваться в различных условиях [25].
Комбинированное назначение дипиридамола и аспирина оценивалось в ряде небольших исследований, включавших пациентов с сосудистой мозговой недостаточностью.
В исследование French Toulouse Study вошли 400 пациентов с предшествующими ТИА. Значительных различий по конечному исходу среди групп, принимавших аспирин в дозе 900 мг в день, комбинацию аспирина и дигидроэрготамина, аспирина и дипиридамола или только дипиридамола, не получено [30].
В исследовании AICLA рандомизированы 604 пациента с ТИА и ИИ для приема плацебо, аспирина в дозе 100 мг в день или аспирина в дозе 1000 мг в день плюс дипиридамол в дозе 225 мг в день [16]. При сравнении с плацебо аспирин и его комбинации с дипиридамолом приводили к снижению риска ИИ в равной степени. Таким образом, явных преимуществ назначения комбинированной терапии аспирином и дипридамолом не получено. Исследование ESPS-1 (European Stroke Prevention Study) включило 2500 пациентов, рандомизированных для приема плацебо и комбинированной терапии аспирином и дипиридамолом (225 мг в день дипиридамола и 975 мг аспирина) [52]. По сравнению с плацебо комбинированная терапия сократила сочетанный риск наступления инсульта и смерти на 33%, риск инсульта на 38%. ESPS-1 не оценивало эффективность терапии только аспирином, поэтому оценить эффект дополнительного назначения дипиридамола оказалось невозможным.
В исследовании ESPS-2 [23] были рандомизированы 6602 пациента с указанием на перенесенный в анамнезе инсульт или ТИА с учетом основных факторов риска, способствующих развитию ишемического поражения головного мозга, и применены различные режимы приема дипиридамола и аспирина для проведения сравнительного анализа с исследованием ESPS-1. Существенное снижение риска инсульта было достигнуто приемом только аспирина на 18%, только дипиридамола на 16% и комбинацией аспирина и дипиридамола на 37%. Снижение риска смерти не отмечено ни при одном из применяемых режимов приема препаратов. Эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией аспирином наблюдали в отношении снижения риска повторного инсульта (на 23%), она была на 25% выше эффективности монотерапии дипиридамолом [22].
Проведенное в НИИ неврологии РАМН исследование по применению дипиридамола у пациентов с хроническими ЦВЗ показало благоприятное действие дипиридамола на основные клинические проявления, подтвердило антиагрегантное действие различных дозировок дипиридамола (75 мг в сутки и 225 мг в сутки) у данной категории пациентов. Было установлено, что дипиридамол в дозе 225 мг в сутки более эффективен по антиагрегантной активности по сравнению с дозировкой 75 мг в сутки у пациентов с большей длительностью сосудистого процесса и повторными нарушениями мозгового кровообращения. В исследовании также отмечено улучшение антиагрегационной активности сосудистой стенки на фоне лечения дипиридамолом в дозировке 75 мг 3 раза в сутки [10].
В настоящее время также проводится крупномасштабное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) для определения возможностей вторичной профилактики инсульта при одновременном применении аспирина и клопидогреля или аспирина и дипиридамола.
Таким образом, спектр лекарственных препаратов – антиагрегантов – с доказанной многоцентровыми исследованиями эффективностью и безопасностью достаточно широк, в связи с чем закономерным является вопрос о выборе перорального антиагреганта.
При выборе антиагрегантных препаратов после перенесенного ИИ или ТИА следует учитывать влияние нескольких факторов. Сопутствующая соматическая патология, побочные эффекты, стоимость препарата могут оказать влияние на выбор терапии: монотерапия аспирином, клопидогрелем или комбинация аспирина и дипиридамола. Невысокая стоимость аспирина позволяет назначать его для длительного приема. Однако если взглянуть иначе, даже небольшое снижение частоты сосудистых эпизодов, наблюдаемое при назначении дипиридамола или клопидогреля, позволяет говорить об определенной адекватности соотношения стоимости и эффективности препаратов, сравнительно более заметной, чем при приеме аспирина. Пациентам, не переносящим аспирин по причине возникновения аллергии или побочных эффектов со стороны ЖКТ, также следует рекомендовать клопидогрель или дипиридамол. Сочетанное назначение аспирина и клопидогреля может быть приемлемым у пациентов, недавно перенесших острый коронарный приступ или операцию стентирования [55]. Исследования, проводящиеся в настоящее время, ставят своей задачей провести прямое сравнение эффективности клопидогреля, аспирина и медленно высвобождающейся формы дипиридамола, а также комбинации аспирина и клопидогреля у пациентов с инсультом.
Важной вехой в ангионеврологии стала разработанная коллективом НИИ неврологии концепция дизрегуляции гемостаза как универсального патогенетического фактора развития ишемических нарушений мозгового кровообращения [9], а, следовательно, и их профилактики. В рамках указанной концепции убедительно показана индивидуальная чувствительность или, наоборот, резистентность пациента к проводимой антитромбоцитарной терапии, механизмы которой до конца не изучены. На сегодняшний день выбор антиагрегантной терапии после инсульта и ТИА должен быть строго индивидуальным.
Таким образом, внедрение в практику медицины результатов крупных клинических исследований, основанных на принципах доказательств, позволяет существенно влиять на течение и исход цереброваскулярных заболеваний. В настоящее время для профилактики повторного ИИ доказана эффективность гипотензивной терапии, антиагрегантов, антикоагулянтов (при кардиоэмболическом механизме первого инсульта или ТИА), статинов, каротидной эрдиоэмболическом механизме первого инсульта или ТИА), статинов, каротидной эндартерэктомии (при грубом стенозе внутренней сонной артерии) [29]. Профилактическое применение ряда лекарственных средств у больных с высоким риском цереброваскулярных осложнений обеспечивает предупреждение их развития, уменьшение заболеваемости и увеличение продолжительности жизни. Индивидуальный выбор программы профилактических мероприятий [6], дифференцированная терапия в зависимости от типа и клинического варианта перенесенного инсульта, а также комбинация различных терапевтических воздействий составляют ядро терапевтического воздействия при вторичной профилактике ИИ. К сожалению, эти научно обоснованные методы вторичной профилактики в настоящее время недостаточно используются в практике, что, с одной стороны, объясняет высокую частоту повторного ИИ, а с другой – указывает на потенциальные возможности его профилактики в нашей стране.
Вторичная профилактика ишемического инсульта: перспективы и реальность
Профессор В.А. Парфенов, С.В. Вербицкая
ММА имени И.М. Сеченова
Вторичная профилактика инсульта наиболее актуальна у больных, перенесших малый инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Для точного установления диагноза ишемического инсульта или ТИА требуется проведение нейровизуализации (рентгеновской компьютерной томографии — КТ или магнитно-резонансной томографии — МРТ), без которой ошибка в диагнозе составляет не менее 10%. Кроме того, для выяснения причины первого ишемического инсульта или ТИА требуется проведение дополнительных методов исследований [1-5].
Основные инструментальные и лабораторные методы исследования для выяснения причины ишемического инсульта или ТИА:
— ультразвуковое дуплексное сканирование (УДС) сонных и позвоночных артерий;
— ЭКГ;
— общий и биохимический анализ крови.
Если они не выявляют возможных причин цереброваскулярной патологии (нет признаков атеросклеротического поражения сосудов, кардиальной патологии, гематологических нарушений), показано дальнейшее обследование.
Дополнительные инструментальные и лабораторные методы исследования для выяснения причины ишемического инсульта или ТИА:
— Эхокардиография трансторакалъная;
— Холтеровское ЭКГ-мониторирование;
— Эхокардиография чреспищеводная;
— Исследование крови на выявление антифосфолипидных антител;
— Церебральная ангиография (при подозрении на расслоение внутренней сонной или позвоночной артерии, фиброзно-мышечную дисплазию сонных артерий, синдром мойя-мойя, церебральный артериит, аневризму или артериовенозную мальформацию).
Больным, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, на фоне церебрального атеросклероза, артериальной гипертонии или кардиальной патологии, необходимы немедикаментозные методы вторичной профилактики инсульта:
— отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет;
— отказ от злоупотребления алкоголем;
— гипохолестериновая диета;
— снижение избыточного веса.
В качестве лечебных мероприятий для профилактики повторного инсульта доказана эффективность:
— антиагрегантов;
— непрямых антикоагулянтов (при кардиоэмболическом механизме инсульта или ТИА);
— антигипертензивной терапии;
— каротидной эндартерэктомии (при стенозе внутренней сонной артерии более 70% диаметра).
Антиагреганты занимают одно из ведущих мест во вторичной профилактике ишемического инсульта [1-7].
Для вторичной профилактики ишемического инсульта доказана эффективность:
— ацетилсалициловой кислоты от 75 до 1300 мг/сут;
— тиклопидина по 500 мг/сут;
— клопидогрела по 75 мг/сут;
— дипиридамола в дозе от 225 до 400 мг/сут.
Мета-анализ исследований по оценке эффективности антиагрегантов у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, показал, что они снижают риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти [7].
Ацетилсалициловая кислота для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти) используется в дозах от 30 до 1500 мг в сутки. Установлено, что частота сердечно-сосудистых заболеваний снижается при приеме больших доз (500-1500 мг/сут) на 19%, при приеме средних доз (160-325 мг/сут) на 26%, при приеме небольших доз (75-150 мг/сут) на 32% [7]. Использование очень маленьких доз ацетилсалициловой кислоты (менее 75 мг/сут) менее эффективно, частота сердечно-сосудистых заболеваний уменьшается всего на 13% [7]. Учитывая меньший риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании средних и небольших доз ацетилсалициловой кислоты, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний оптимален прием ацетилсалициловой кислоты в дозах от 75 до 325 мг/сут [6, 7].
Результаты проспективного наблюдения около 40 тысяч больных ишемическим инсультом показали, что раннее (в первые двое суток инсульта) применение ацетилсалициловой кислоты предупреждает 9 повторных инсультов или смертельных исходов у 1000 больных в течение одного месяца лечения [10]. Назначение ацетилсалициловой кислоты не противопоказано даже в тех случаях, когда диагноз ишемического инсульта не доказан результатами КТ или МРТ головного мозга и остается определенная вероятность (около 5-10%) внутримозгового кровоизлияния, так как польза от применения ацетилсалициловой кислоты превышает риск, связанный с возможными осложнениями [10].
Поэтому в настоящее время при ишемическом инсульте рекомендуется назначение антиагрегантов уже со второго дня заболевания, что уменьшает риск развития повторного инсульта и других сердечных заболеваний (инфаркта миокарда, острой сосудистой смерти). Лечение в остром периоде ишемического инсульта обычно начинают с дозы 150-300 мг ацетилсалициловой кислоты в сутки, что дает быстрый антиагрегантный эффект; в дальнейшем можно использовать и его меньшие дозы (75-150 мг/сут).
В сравнительном исследовании тиклопидина по 500 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг/сут) заболеваемость повторным инсультом была на 48% ниже в группе больных, принимавших тиклопидин, чем в группе больных, использовавших ацетилсалициловую кислоту, в течение первого года лечения. За период всего пятилетнего наблюдения показано снижение частоты развития повторного инсульта на 24% в группе больных, принимавших тиклопидин, в сравнении с группой больных, использовавших ацетилсалициловую кислоту [12].
Результаты сравнительного исследования эффективности клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты у больных с высоким риском ишемических заболеваний показали, что прием 75 мг клопидрогела более значительно, чем прием 325 мг ацетилсалициловой кислоты, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти. Проспективное наблюдение почти 20 тысяч больных, перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, показало, что в группе больных, получавших 75 мг клопидрогела в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникают достоверно реже (5,32% в год), чем в группе больных, получавших 325 мг ацетилсалициловой кислоты (5,83%). Преимущество клопидогрела наиболее значительно в группе пациентов с высоким риском развития инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний [6,7].
Комбинация дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой более эффективна, чем назначение ацетилсалициловой кислоты. Показано, что комбинация дипиридамола по 400 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты по 50 мг/сут снижает риск развития инсульта на 22,1% в сравнении с назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 50 мг/сут [11].
В настоящее время ацетилсалициловая кислота является препаратом выбора среди антиагрегантов для вторичной профилактики инсульта [1-7]. В тех случаях, когда ацетилсалициловая кислота противопоказана или ее прием вызывает побочные эффекты, показано применение других антиагрегантов (дипиридамол, тиклопидин). Переход на эти антиагреганты или их комбинация с ацетилсалициловой кислотой рекомендуются также в тех случаях, когда на фоне приема ацетилсалициловой кислоты развился повторный ишемический инсульт или ТИА.
Непрямые антикоагулянты используются для вторичной профилактики инсульта у пациентов с высоким риском эмболических осложнений [1-5]. Варфарин назначается в дозе 2,5-7,5 мг/сут и требует постоянного контроля уровня свертываемости крови для подбора его оптимальной дозы. Мета-анализ пяти исследований эффективности варфарина у пациентов с мерцательной аритмией, перенесших кардиоэмболический инсульт или ТИА, показал, что при регулярном приеме варфарина риск ишемического инсульта снижается на 68% [8]. Однако у части больных противопоказан прием антикоагулянтов, некоторым больным сложно регулярно контролировать уровень свертываемости крови. В этих случаях вместо непрямых антикогаулянтов применяют антиагреганты.
Сравнение эффективности варфарина и 325 мг ацетилсалициловой кислоты у пациентов, перенесших атеротромботический или лакунарный инсульт, не показало каких-либо преимуществ варфарина над ацетилсалициловой кислотой. Поэтому в этой группе пациентов более обосновано назначение антиагрегантов [7].
Определенное значение в профилактике церебрального атеросклероза и повторного ишемического инсульта придается диете с низким содержанием жира (гипохолестериновая диета). В случаях выявления гиперлипидемии (повышение уровня общего холестерина более 6,5 ммоль/л, триглицеридов более 2 ммоль/л и фосфолипидов более 3 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов высокой плотности меньше 0,9 ммоль/л) рекомендуется более строгая диета. При выраженном атеросклеротическом поражении сонных и позвоночных артерий может быть использована диета с очень низким содержанием жира (снижение потребления холестерина до 5 мг в день) для предупреждения прогрессирования атеросклероза. Если в течение 6 месяцев диеты не удается существенно уменьшить гиперлипидемию, то рекомендуется прием антигиперлипидемических препаратов (например, 40 мг симвастатина) при отсутствии противопоказаний к их применению. Мета-анализ 16 исследований по оценке применения статинов показал, что при их длительном использовании заболеваемость инсультом снижается на 29%, а смертность от инсульта на 28% [5].
Антигипертензивная терапия представляет одно из наиболее эффективных направлений профилактики инсульта [1-5,9,13,14]. В качестве нелекарственных методов терапии артериальной гипертензии эффективны уменьшение употребления поваренной соли и алкоголя, снижение избыточного веса, увеличение физических нагрузок. Однако эти методы лечения только у части пациентов могут дать существенный эффект, у большинства они должны дополняться приемом гипотензивных средств.
Эффективность антигипертензивной терапии в отношении первичной профилактики инсульта доказана результатами многих исследований. Мета-анализ результатов 17 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что регулярный длительный прием гипотензивных средств снижает частоту развития инсульта в среднем на 35-40% [9].
В настоящее время доказана эффективность антигипертензивной терапии и в отношении вторичной профилактики инсульта [13,14]. Показано, что длительная (четырехлетняя) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и диуретика индапамида, снижает частоту повторного инсульта в среднем на 28% и частоту основных сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт, острая сосудистая смерть) в среднем на 26% [14]. Комбинация периндоприла (4 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут), применяемая в течение 5 лет, предупреждает 1 повторный инсульт у 14 больных, перенесших инсульт или ТИА [14].
Для вторичной профилактики инсульта показана эффективность и другого ингибитора ангиотензинпревращающего фермента — рамиприла [13]. Применение рамиприла у пациентов, перенесших инсульт или имеющих другие сердечно-сосудистые заболевания, снижает частоту инсульта на 32%, частоту основных сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда, острая сосудистая смерть) на 22% [13].
Среди хирургических методов профилактики инсульта наиболее часто используется каротидная эндартерэктомия [1-5]. В настоящее время доказана эффективность каротидной эндартерэктомии при значительном (сужении 70-99% диаметра) стенозе внутренней сонной артерии у больных, перенесших ТИА или малый инсульт. При решении вопроса о хирургическом лечении следует учитывать не только степень стеноза сонной артерии, но и распространенность атеросклеротического поражения вне- и внутричерепных артерий, выраженность патологии коронарных артерий, наличие сопутствующих соматических заболеваний. Каротидная эндартерэктомия должна проводиться в специализированной клинике, в которой уровень осложнений при операции не превышает 3-5%.
Хирургические методы лечения в последние годы применяются для профилактики инсульта и других эмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией. Используется закупорка ушка левого предсердия, образование тромбов в котором составляет причину более 90% случаев кардио-церебральной эмболии. Хирургическое закрытие незаращенного овального отверстия применяется у пациентов, перенесших инсульт или ТИА и имеющих высокий риск повторных эмболических осложнений. Для закрытия незаращенного овального отверстия используют различные системы, доставляемые в полость сердца с помощью катетера.
Основные направления вторичной профилактики ишемического инсульта можно суммировать, как указано в таблице 1.
К сожалению, эффективные методы вторичной профилактики не в полной мере внедряются в повседневную практику. В течение последних двух лет нами проанализировано, как проводится вторичная профилактика инсульта у 100 больных (56 мужчин и 44 женщины, средний возраст 60,5 лет), перенесших один или несколько ишемических инсультов на фоне артериальной гипертонии. Относительно регулярный прием антигипертензивных препаратов под контролем артериального давления проводили 31% больных. Постоянный прием антиагрегантов отмечен у 26 % больных. Ни в одном из тех случаев, когда возникали побочные (преимущественно желудочно-кишечные расстройства) эффекты или развивался повторный ишемический инсульт либо ТИА, больным не назначались антиагреганты. Гипохолестериновую диету проводили только двое больных (2%), лечение статинами не проводилось. В 12 % случаев имел место значительный стеноз (более 70% диаметра) или закупорка внутренней сонной артерии на стороне ишемического инсульта, однако хирургическое лечение не проводилась ни в одном случае.
Таким образом, в настоящее время для вторичной профилактики инсульта доказана эффективность антиагрегантов, непрямых антикоагулянтов (при кардиоэмболическом механизме), антигипертензивной терапии, каротидной эндартерэктомии (при стенозе внутренней сонной артерии более 70% диаметра) и статинов. К сожалению, в настоящее время только небольшая часть больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, проводит адекватную терапию по вторичной профилактике инсульта. Совершенствование организационных мер по диспансерному ведению больных, перенесших ТИА и малый инсульт, представляется перспективным направлением в решении этой актуальной проблемы.
Литература:
1. Болезни нервной системы. Руководство для врачей // Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана. М. Медицина, 2001, T.I, с. 231-302.
2. Виберс Д.О. Фейгин В.Л, Браун Р.Д. // Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. Пер. с англ. М. 1999 — 672 с.
3. Виленский Б.С. // Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. СПб, 1999 -336с.
4. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных // Ч.П.Варлоу, М.С.Деннис, Ж.ван Гейн и др. Пер. с англ. СПб, 1998 — 629 с.
5. Шевченко О.П. Праскурничий Е.А. Яхно Н.Н. Парфенов В.А. // Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М. 2001 — 192 с.
6. Alberts M.J. Secondary prevention of stroke and the expanding role of the Neurologist//Cererovasc. Dis. 2002; 13 (suppl. I): 12-16.
7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // British Med. J. 2002; 324: 71-86.
8. Atrial Fibrillation Investigators: Risk factors for stroke and efficacy of antitrombotic therapy in atrial fibrillation.Analysis of pooled data from five randomized controlled trials // Arch. Inter. Med. 1994; 154: 1449-1457.
9. Chalmers J. MacMahon S. Anderson C. et al. // Clinician’s manual on blood pressure and stroke prevention. Second ed. — London, 2000. -129 p.
10. Chen Z.M. Sandercock P. Pan H.C. Counsell C. on behalf of the CAST and 1ST Collaborative Groups: Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke.A combined analysis of 40 000 randomized patients from the Chinese Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial // Stroke 2000; 31:1240-1249.
11. Diener П. Cunha.L. Forbes C. Et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // British Med. J. 1996; 143: 1-13.
12. Hass W.K. Easton V.D. Adams H.P. Randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients // W. Engl. I. Med. J. 1989; 321:501-507.
13. The Heart Outcomes Preventions Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2000; 342:145-153.
14. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet 2001, 358: 1033-1041.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
