Рациональная фармакотерапия в кардиологии: эффективность, безопасность, доступность
Трухан Д.И.
11 Сентября 2012
00:00
Оксана Михайловна Драпкина. профессор, доктор медицинских наук:
– Мы переносимся в Омск к профессору Трухану Дмитрию Ивановичу. Мы его уже очень хорошо видим. Здравствуйте, Дмитрий Иванович.
Дмитрий Трухан. Добрый день.
Оксана Драпкина. Сейчас у всей нашей многочисленной интернет-аудитории будет возможность прослушать лекцию Дмитрия Ивановича, которая будет посвящена рациональной фармакотерапии в кардиологии, и затем задать ему вопросы.
Дмитрий Иванович Трухан , профессор, доктор медицинских наук:
– Глубокоуважаемые Владимир Трофимович, Оксана Михайловна и Елена Николаевна! Глубокоуважаемые коллеги!
Благодарю вас за предоставленную возможность выступить с докладом на Интернет Сессии.
Под рациональной фармакотерапией, в соответствии с определением ВОЗ, понимается назначение больным лекарственных средств, соответствующих клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества.
К сфере рациональной фармакотерапии относится целый ряд проблем.
• Выбор препарата.
• Контроль за эффективностью терапии.
• Взаимодействие лекарственных препаратов.
• Оценка нежелательных и побочных эффектов.
• Ряд других.
Полная версия рекомендаций ВНОК по рациональной фармакотерапии размещена на официальном сайте ВНОК (scardio.ru) и ряде других специализированных сайтов.
01:34
В своем докладе я остановлюсь на проблеме выбора лекарственного препарата.
При выборе лечения пациента каждый врач проходит через следующие последовательные этапы.
• Выбор группы препаратов.
• Выбор препарата внутри группы.
• Выбор препарата с конкретным названием (оригинальный препарат или генерик).
• Если мы выбираем генерик, то – выбор конкретного генерика.
Термин «генерик» (или «дженерик») впервые появился в 1970-е годы прошлого века. Тогда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального лекарства, которое продавалось под специальным брендовым торговым наименованием.
Это облегчало распознавание оригинального лекарства среди препаратов-аналогов.
В основе оригинального препарата и генерика лежит одно и то же действующее вещество.
Мы с вами знаем, что оригинальный препарат – это препарат, выпускаемый по оригинальной технологии, запатентованной компанией-разработчиком. Все крупные исследования, изучавшие влияние препарата на «конечные точки», проводятся только с оригинальными препаратами.
Генерики появляются на рынке после истечения срока патентной защиты. Имеют существенный плюс, поскольку всегда дешевле оригинального препарата. Но генерик должен обладать доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом. Однако сравнительные исследования оригинальных препаратов и генериков проводятся очень редко.
Изучение влияния генериков на конечные точки: во всем мире такой практики исследований нет.
Всем нам знакомы крайние суждения в отношении эффективности и безопасности генериков.
Генрики, если зарегистрированы, всегда эквивалентны оригинальному препарату. Понятно, что это точка зрения производителей генериков.
Генерики всегда хуже оригинальных препаратов. Это точка зрения представителей компаний, выпускающих оригинальные препараты.
Истина, как это часто бывает, находится где-то посередине.
03:44
На сегодняшний день к принятым доказательствам эквивалентности лекарственных препаратов относится:
• сравнение фармацевтической эквивалентности;
• сравнение фармакокинетической эквивалентности;
• сравнение терапевтической эквивалентности.
Фармацевтическая эквивалентность позволяет оценить соответствие количественного и качественного состава, физико-химических свойств и лекарственной формы инновационному препарату. При этом не оценивается качество наполнителя, содержание токсических примесей, возможные продукты деградации.
Возможные допустимые отклонения составляют не более 5%.
В связи с этим понятно, что качество препаратов (не только генериков, но и оригинальных) в значительной степени будет определяться качеством субстанции.
Невысокое качество субстанции будет приводить к появлению токсичных примесей и продуктов деградации. Стоимость субстанции составляет примерно половину себестоимости производства препаратов, поэтому производители часто закупают более дешевые субстанции.
Качество препарата во многом зависит и от вспомогательных веществ-наполнителей. Требования к ним должны быть примерно такие же, как и требования к субстанциям.
Надо сказать, что любые изменения в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарства могут также существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим реакциям.
05:22
Фармакокинетическая эквивалентность подразумевает одинаковую биодоступность оригинального и воспроизведенного препарата (то есть одинаковую степень и скорость всасывания лекарственного вещества).
Существующие российские требования и регламент FDA допускают различие по некоторым параметрам до 20%.
(Демонстрация слайда).
На представленном слайде видно «кривые» «концентрация»/«время» у двух сравниваемых препаратов (это генерик «Индапамида» ("Indapamide ") «Индап» ("Indap") и оригинальный «Индапамид "Tertensif " («Арифон»). Они практически совпадают.
Терапевтическая эквивалентность означает, что два лекарства содержат один и тот же компонент в одинаковых количествах и производят одинаковый терапевтический эффект.
К сожалению, сравнительные исследования с оригинальным препаратом единичные. Чаще не рандомизированые. Отсутствует стандарт допустимых отклонений в клинической эффективности и безопасности.
(Демонстрация слайда).
На следующем слайде представлен предложенный ВНОК дизайн сравнительного исследования двух препаратов: генерика и оригинального препарата.
(Демонстрация слайда).
На следующем слайде представлен дизайн одного из первых исследований, которое было проведено под эгидой ВНОК. Это исследование терапевтической эквивалентности генерика «Индапамида» капсулированной формы (препарат "Indap") и двух форм оригинального «Индапамида»: «Арифон» ("Arifion") и «Арифон ретард» ("Arifon Retard").
Результаты исследования показали, что достоверных различий в антигерпетензивном эффекте трех исследуемых препаратов («Индап», «Арифон» и «Арифон ретард») не было выявлено.
Не было выявлено достоверных отличий в отношении регистрации побочных явлений. Следовательно, переносимости и безопасности терапии изучаемыми препаратами.
В этой ситуации, естественно, более доступный по стоимости генерик в большей степени доступен для пациента и системы здравоохранения.
07:28
(Демонстрация слайда).
На данном слайде приведены генерики с терапевтической эквивалентностью оригинальным препаратам на основании исследований ВНОК и других источников.
К сожалению, не все генерики эквивалентны оригинальным препаратам. Например, один из генериков «Бисопролола» ("Bisoprolol") оказался неэквивалентен оригинальному препарату в исследовании, проведенном под эгидой ВНОК.
Понятие эквивалентности является важнейшим, но далеко не единственным критерием качества при сравнении генериков с оригинальными препаратами. Формальные требования для производства генериковых и оригинальных лекарственных препаратов должны быть сходными и соответствовать принципам надлежащей производственной практики – GMP.
Можно сказать, что на качество генерика влияют:
• качество субстанции;
• качество вспомогательных веществ;
• соблюдение требований регистрации (наличие фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности);
• наличие доказательств терапевтической эквивалентности.
Когда мы можем быть уверены в качестве генерика в ситуации, когда у нас отсутствует российская Оранжевая книга?
• Когда препарат производится в соответствии со стандартом GMP.
• Когда он зарегистрирован в странах с развитой контрольно-разрешительной системой.
• Когда компания-производитель предоставляет данные по фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности.
• Когда с ним проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания, подтверждающие его терапевтическую эквивалентность.
09:10
Руководство по лекарственной политике ВОЗ – лучший пример того, что при назначении препаратов необходимо сочетать их высокое качество и доступность для населения.
Я предлагаю небольшой экскурс в историю – как мы с вами выбирали лекарственные препараты.
Что было в наличии в 1980-е годы.
1995-й год: появились фармацевтические компании. Мы все хотели нового – новые препараты, но желательно подешевле.
К 2005-му году мы с вами пережили дефолт. Образно сказать, подкопили небольшой жирок. Говорили, что будем лечить только оригинальными препаратами.
В начале нынешнего десятилетия, на мой взгляд, в плане выбора на первый план выходит:
• качественный генерик с доказанной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом;
• оригинальный препарат при отсутствии качественного генерика.
(Демонстрация слайда).
Я попытаюсь на последующих слайдах объяснить свою точку зрения.
Ни один оригинальный препарат, который появился на российском фармацевтическом рынке позже качественного генерика, не стал лидером среди своего МНН.
Достаточно яркие примеры.
«Омепразол» ("Omeprazole"), «ОМЕЗ» ("Omez") и «Лосек» ("Losec").
«Метапролол» ("Metoprolol"), «Эгилок» ("Egilok") и «Беталок» ("Betaloc").
5 изосорбид мононитрат «Моносан» ("Monosan") в госпитальном сегменте и «Моночинкве» ("Monocinque") в аптечном сегменте, а не «Моно Мак» ("Mono Mack").
10:46
Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которые в своем докладе отмечала Елена Николаевна – тоже наглядный пример.
Оригинальный японский препарат УХДК "Urso" не выдержал конкуренции с качественными генериками «Урсофальком» ("Ursofalk"), «Урсосаном» ("Ursosan"). Отрадно появление и российского генерика «Урдокса» ("Urdoxa").
Но проблема российских генериков заключается в их ценообразовании. К сожалению, несущественно отличается «Урдокса» от наиболее распространенного препарата, которым, по данным АМС, в России является «Урсосан»: свыше 80% препаратов рынка УДХК.
Мнение профессора Сергея Юрьевича Марцевича по применению генериков в кардиологии.
В кардиологии «за последние 5-10 лет мы получили мало принципиально новых препаратов и продолжаем успешно пользоваться старыми (очень хорошими!): статинами, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, аспирином, которые были созданы лет 15-20 назад, а то и больше».
Оригинальный препарат, естественно, всегда является новым. Но всегда ли он является инновационным?
Интересные данные были приведены FDA. В 1980-е годы прошлого века было проанализировано 348 новых лекарств, созданных в 25-ти крупнейших фармкомпаниях США. FDA заявило о них следующее.
«Лишь 3% (12 лекарств) внесли важный потенциальный вклад в современную фармакотерапию. Еще 13% внесли скромный вклад. Оставшиеся 84% лекарств внесли небольшой или не внесли никакого вклада».
Изменилось ли что-либо в наше время?
Нет. В 2010-м году один из ведущих мировых специалистов по фармакоэкономике и рациональной фармакотерапии профессор Дональд Лайт в своем докладе заявил:
«85% широко рекламируемых новых медицинских препаратов малоэффективны. Их побочные действия недостаточно изучены, поэтому они могут причинить серьезный вред из-за токсичности либо неправильной дозировки».
13:06
Американские исследователи сообщают, что нет никаких доказательств того, что оригинальные препараты сколько-нибудь были бы эффективнее при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, чем их более дешевые генерики.
Эти выводы противоречат представлению ряда докторов и пациентов о том, что дорогостоящие оригинальные препараты клинически превосходят более дешевые аналоги.
Авторами были обобщены результаты 30-ти исследований, проведенных с 1984-го года. Было проведено сравнение 9-ти подклассов оригинальных препаратов с их генерическими аналогами. В соответствии с этими исследованиями, оригинальные препараты не имели никаких преимуществ с точки зрения результата лечения пациентов.
Об этих результатах было сообщено в журнале Американской медицинской ассоциации.
Мнение FDA на сегодняшний день:
«Генерики производятся по столь же высоким стандартам, как и оригинальные препараты».
Как же обстоит дело с генериками в мире?
В 2010-м году в США 10 самых выписываемых врачами рецептурных лекарств были генериками. В 2010-м году на генерики пришлось более 78% рецептов. Использование генериков в США неуклонно возрастает.
Кроме этого, за последние 10 лет система здравоохранения сэкономила три четверти триллиона долларов.
За последние 5 лет продажа генерических лекарств выросла и на семи ключевых рынках мира. В объемном отношении это составило 46%.
На сегодняшний день в Великобритании 4 из пяти назначаемых врачами лекарств являются генериками.
В Японии рынок генериков показывает положительную динамику. К 2013-му году он будет одним из самых прибыльных рынков генериков в мире.
15:08
Надо отметить, что генерические лекарства на сегодняшний день являются чрезвычайно важной составной частью фармацевтического рынка большинства развитых стран.
Значение генериков заключается, прежде всего, в том, что они приносят пользу обществу при меньших затратах. При этом развитые страны обращают внимание на гарантию качества, безопасности, эффективности генерических лекарств.
Основная цель генериков – не замена или вытеснение оригинальных препаратов с фармацевтического рынка, а повышение доступности лекарственного обеспечения для всех слоев населения.
Плюсы экспансии генериков.
• Снижение затрат на лечение.
• Доступность современных ЛС для большинства пациентов.
• Сдерживание роста цен на оригинальные препараты.
• Стимуляция лидеров фарминдустрии к разработке принципиально новых лекарств.
К ряду неприятных сюрпризов нынешнего века можно отнести ряд провалов оригинальных препаратов.
2001-й год: «Церивастатин» ("Cerivaststin").
2004-й: «Рофекоксиб» ("Rofecoxibe").
2009-й год: «Сибутрамин» ("Sibutramine").
К сожалению, в этом веке выявилось, что ряд компаний скрывает результаты клинических исследований.
В отношении того же самого «Рофекоксиба» уже к концу 2000- го года накопленных данных было достаточно для доказательства повышенного риска развития инфаркта при приеме «Виокс» ("Vioxx"). Но препарат был снят с рынка только в 2004-м году.
Этот список продолжили: «Росиглитазон» ("Rosiglitazone") (неблагоприятный эффект на сердечно-сосудистую систему), современные антипсихотики «Оланзапин» ("Olanzapine") и «Кветиапин» ("Quetiapine") (повышенный риск сахарного диабета).
17:00
Негативное влияние на фармацевтический рынок на сегодняшний день оказывает и экономический кризис.
R&D компании сокращают производство лекарственных препаратов в Европе и США. Вплоть до того, что ряд R&D компаний пытаются вообще отказаться от собственного производства и перевести все на аутсорсинг.
Перенос «глобального» производства в Индию и Китай. Соответственно, и субстанции для производства препаратов по законам логистики будут использоваться индийские и китайские.
К сожалению, происходит отказ от концепции социально-ответственного маркетинга и возвращение парадигмы классического маркетинга, основной целью которого является получение максимальной прибыли.
К чему это может привести/
Яркий и грустный пример начала этого века. Скандал с детским сиропом от кашля, который одна из немецких компаний производила в Китае. Сироп, минуя немецких заказчиков и контроль, попал непосредственно к потребителям. В 2001-м году от этого сиропа погибло около 500 человек.
Кризис повлиял и на качество лекарственных препаратов, производимых в развитых странах. Например, в США в 2009-м году отзывы лекарственных препаратов выросли на 309%.
Усугубляет влияние кризиса на фарминдустрию и тот факт, что в течение двух лет (прошлый и нынешний годы) патентную защиту потеряли либо потеряют 10 наиболее продаваемых в мире лекарственных препаратов. Они приносили компаниям-производителям прибыли от пяти и более миллиардов в год.
Как же обстоят дела с генериками у нас в стране?
По доле потребляемых генериков в денежном эквиваленте Россия находится в первой пятерке. По объему – в первой тройке.
Но мы имеем целый ряд проблем:
• У нас отсутствует ограничение на регистрацию генериков.
• Отсутствует четкая процедура сертификации субстанций.
• Отсутствует база данных по качеству генериков.
В связи с этим даже появился наш российский термин – такое понятие, как «качественный генерик».
На сегодняшний день рекордсменом в РФ является «Диклофенак» ("Diclofenac"): зарегистрировано свыше 120 генериков «Диклофенака». Более 100 генериков «Эналаприла» ("Enalapril").
Понятно, что большое количество копий оригинального препарата затрудняет оценку качества конкретного генерика.
19:50
К сожалению, у нас пока отсутствует аналог американской Оранжевой книги.
Напомню, что в США генерики разделены на группы «А» и «В».
Код «А» присваивается генерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличие от оригинального препарата не более 3-4%. Они могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям.
Код «В» присваивается генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Генерики с кодом «В» не могут заменять ни оригинальный препарат, ни генерик с кодом «А».
На сегодняшний день, как заявила на конец 2010-го года Елена Тельнова (руководитель Федерального агенства по надзору в сфере здравоохранения), стандарту GMP соответствует только 56 из 454-х российских производителей генериков.
Призыв выписывать лекарственные препараты пациентам по МНН напоминает фразу из монолога Жванецкого: «Швейцарская сволочь эту бациллу берет, а наш отечественный шедевр с ней сотрудничает».
Хотел бы отметить парадокс, сложившийся на сегодняшний день. В настоящее время в льготном и госпитальном сегментах фармацевтического рынка в нашей стране качественные генерики стали практически недоступны для пациентов.
Оригинальные препараты, закупаемые чаще по решению врачебных комиссий, доступны лишь небольшому числу пациентов.
Остальные получают наиболее дешевые по стоимости генерики, часто не имеющие не только терапевтической эквивалентности, но и фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности.
Привлечь внимание врачей к качественным генерикам планируется в рамках научно-исследовательской образовательной, оздоровительной программы «Перспектива». Она стартовала в конце 2011-го года под эгидой Национального общества «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация».
В программе участвует 600 врачей из 24-х регионов РФ и свыше девяти тысяч пациентов.
Благодарю за внимание.
Оксана Драпкина. Спасибо большое, Дмитрий Иванович. Пожалуйста, не отключайтесь. Сейчас появятся вопросы. Мы все вместе на них ответим. Спасибо за ваше эмоциональное выступление.
Кафедра факультетской терапии имени академика
А.И. Нестерова
Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет имени Н.И. Пирогова
Журнал «Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии» выходит с 2005 г. при поддержке Всероссийского общества кардиологов.
Журнал включен в Перечень ВАК, в международную библиографическую базу данных EMBASE.
Журнал придерживается политики открытого доступа, все материалы бесплатны для читателей и организаций. Пользователи могут читать, выгружать, копировать, передавать, распечатывать, изучать, ссылаться на полнотекстовые версии статей в журнале без запроса на разрешение от издательства или автора. Данная политика находится в соответствии с принципами Будапештской Инициативы по Открытому Доступу (Budapest Open Access Initiative, BOAI)
Главный редактор – академик РАМН, проф. Р.Г. Оганов
Члены редакционной коллегии – профессор, д.м.н. Н.А. Шостак ; доц. к.м.н. Д.А. Аничков.
Целевая читательская аудитория: терапевты, кардиологи, врачи первичного звена, аспиранты, ординаторы, студенты, преподаватели ВУЗов.
КОНЦЕПЦИЯ
- Освещение актуальных вопросов терапии сердечно-сосудистых заболеваний;
- Публикация результатов исследований лекарственных средств, лекций и обзоров на клинические темы;
- Публикация рекомендаций по лечению, в том числе Рекомендаций Европейского общества кардиологов.
Страница журнала в Научной электронной библиотеке http://elibrary.ru/title_about.asp?id=25188
Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий
Гипертоническая болезнь остается наиболее распространенным (более 20% населения) сердечно–сосудистым заболеванием. Данные Фремингемского исследования показали прямую зависимость артериальной гипертензии (АГ) и риска развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. По данным мета–анализа многочисленных исследований показано, что снижение систолического АД (САД) на 12–13 мм рт. ст. приводит к достоверному уменьшению риска сердечно–сосудистых осложнений на 21–37% .
Широкое распространение АГ и ее роль в развитии сердечнососудистых осложнений определяет актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии.
Довольно часто пациенты, имеющие повышенное артериальное давление (АД), чувствуют себя хорошо, и многие люди всерьез полагают, что лечение АГ необходимо проводить только при плохом самочувствии. Однако, как показали эпидемиологические исследования, 70% лиц, перенесших мозговые инсульты, страдали мягкой формой АГ. Неблагоприятными прогностическими факторами при АГ являются мужской пол, начало заболевания в молодом возрасте, артериальная гипертония у родственников, сопутствующие метаболические изменения.
Немедикаментозная профилактика АГ
Важную роль играет просвещение больного и обучение самоконтролю АД в домашних условиях. В настоящее время общедоступны памятки, брошюры, посвященные проблеме повышенного АД. Однако немало больных пребывает в заблуждении, полагая что гипертоническую болезнь можно излечить; что при снижении АД можно прекратить лечение; если нет симптомов, то нет болезни; любое изменение самочувствия вызвано изменением АД, поэтому нужно либо принять таблетку, либо пропустить прием.
При лечении АГ необходимо давать больным содержательные рекомендации по изменению образа жизни, питания. Немедикаментозное лечение включает: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления алкоголя (не более 30 мл этанола в сутки) и поваренной соли (не более 6 г натрия хлорида), увеличение физической активности (3045 мин ежедневно), прекращение или ограничение курения, аутотренинг и использование седативных препаратов для коррекции эмоциональной сферы и нормализации сна, снижение потребления продуктов, содержащих жиры и холестерин. Выполнение таких рекомендаций позволяет контролировать АД с использованием меньших доз антигипертензивных препаратов.
Медикаментозное лечение
Актуальной проблемой кардиологии остается поиск индивидуального подхода к лечению АГ. Лечение АГ связано с длительным применением лекарственных препаратов. В этой связи сформулированы требования к идеальному антигипертензивному средству, как к препарату, способному при длительном применении эффективно снижать АД, улучшая (не ухудшая) перфузию органов, не изменяя гуморальные реакции и электролитный обмен в организме. При этом медикаментозное лечение должно оказывать положительный субъективный эффект, улучшая качество жизни конкретного пациента. Несомненным преимуществом обладают препараты длительного действия, поскольку в этом случае больной лучше соблюдает режим приема лекарства.
В настоящее время в арсенале врача имеются следующие группы антигипертензивных препаратов:
1. bадреноблокаторы
2. Диуретики
3. Антагонисты кальция
4. Ингибиторы АПФ
5. Антагонисты рецепторов ангиотензина II
6. aадреноблокаторы
7. Центральные симпатолитики.
Каждая из этих групп имеет свои преимущества и особенности применения в клинике внутренних болезней. Существенных различий по антигипертензивному эффекту между группами нет. Есть отличия по частоте и характеру побочных эффектов, а также в доказанности или отсутствии данных, подтверждающих влияние на выживаемость и заболеваемость больных АГ. Препараты всех этих групп можно использовать для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, однако на выбор препарата влияет множество факторов как клинического, так и социальноэкономического характера. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ предпочтение отдается комбинированной терапии.
bадреноблокаторы
Благодаря широкому фармакодинамическому спектру bадреноблокаторы (БАБ) успешно применяют в клинике с 60х годов, и они являются препаратами первого ряда в лечении АГ. Появление новых представителей этого класса препаратов позволяет расширить область их применения, в частности, при сердечной недостаточности. Доказано положительное влияние БАБ на продолжительность жизни у больных АГ. БАБ остаются одними из основных средств фармакотерапии у молодых людей с гиперкинетическим типом кровообращения. Современные БАБ обладают преимуществом благодаря длительности и кардиоселективности действия.
БАБ различаются между собой в зависимости от селективности действия: b1 адреноселективные (метопролол, атенолол, бетаксолол) и неселективные (пропранолол, соталол, тимолол, пиндолол, окспренолол), а также по наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности.
Различия БАБ по растворимости липофильные . гидрофильные . смешанные определяют особенности фармакокинетики. Так, липофильные (метопролол, пропранолол, окспренолол, бетаксолол, тимолол, карведилол) БАБ следует назначать больным с нарушением функции печени в уменьшенных дозах, так как эти препараты метаболизируются печенью. Липофильные БАБ проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает появление таких побочных реакций, как сонливость, вялость, заторможенность. Гидрофильные (атенонол, надолол, ацебутолол) выводятся почками, в связи с чем их следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. Препараты данной группы в минимальной степени проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют меньше побочных реакций со стороны ЦНС. Гидро и липофильными свойствами обладают бисопролол, целипролол, пиндолол.
Кроме того, БАБ различаются по продолжительности действия, что позволяет ряд препаратов пролонгированного действия использовать при долгосрочной терапии АГ, а препараты короткого действия (пропранолол, окспренолол) для купирования гипертонических кризов.
Такие специфические эффекты БАБ, как уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной проводимости, ограничивают их использование у больных с синусовой брадикардией, с синдромом слабости синусового узла, с нарушением атриовентрикулярной проводимости и требуют ЭКГ-контроля.
Вследствие блокады b2 адренорецепторов возможно появление таких побочных реакций, как бронхоспазм и неблагоприятные метаболические эффекты (повышение уровня триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности, уменьшение толерантности к глюкозе, увеличение инсулинрезистентности, повышение уровня мочевой кислоты). У больных с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) и метаболическим синдромом целесообразно использовать кардиоселективные БАБ (метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, карведилол) в минимально эффективных дозах или в составе комбинированной терапии.
Диуретики
Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков (фуросемид, урегит, буметамид) сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности, при лечении гипертонических кризов. Использование петлевых диуретиков при АГ носит кратковременный характер, поскольку длительное применение сопровождается нарушениями электролитного и метаболического баланса.
Для лечения мягкой формы АГ широко используют тиазидподобные диретики (гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон). Наиболее эффективно сочетание диуретиков с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. В настоящее время известны фиксированные формы таких комбинаций.
Долгое время считали, что использование диуретиков наиболее эффективно при изолированной систолической АГ. Они снижают ударный объем, который способствует развитию систолической гипертензии. По данным крупных клинических исследований (Syst–EUR, SHEP и др.) показано, что при терапии изолированной систолической АГ высокоэффективны диуретики и антагонисты кальциевых каналов. В качестве дополнительных средств могут быть использованы БАБ и ингибиторы АПФ.
Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне длительного применения этих препаратов является положительным моментом в лечении женщин, страдающих АГ в постменопаузе. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что индапамидретард не имеет метаболических побочных эффектов у больных с сахарным диабетом, гиперлипидемией и эффективен в плане регрессии гипертрофии.
Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, спиронолактон) не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, используются только в составе комбинированной терапии. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ изза опасности развития гиперкалиемии. Необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.
Диуретики гораздо дешевле других лекарств, и это достаточно серьезный аргумент в их пользу.
Антагонисты кальция
Антагонисты кальция (АК) представлены лекарственными средствами с различными гемодинамическими эффектами верапамилом и дилтиаземом, вызывающими ритмзамедляющие эффекты, и дигидропиридиновыми производными, стимулирующими симпатоадреналовую систему. В настоящее время широко используются препараты замедленного (SR) и непрерывного (GITS) действия. Пролонгированные формы позволяют уменьшить число побочных эффектов: пролонгированные АК из группы дигидропиридинов (фелодипин, амлодипин, лаципил) не вызывают достоверного увеличения ЧСС.
Благодаря отсутствию неблагоприятных воздействий на метаболический профиль и улучшению функции почек АК занимают достойное место в лечении пожилых больных и больных ХОБЛ.
АК, по данным метаанализа многочисленных исследований, снижают заболеваемость и смертность у больных изолированной систолической АГ и обладают преимуществом у пациентов, страдающих сахарным диабетом. В исследовании НОТ было показано выраженное положительное влияние снижения АД при применении АК фелодипина у больных сахарным диабетом. При диабетической нефропатии АК (верапамил и дилтиазем) оказывают достоверное антипротеинурическое действие.
Ингибиторы АПФ
Широкое применение ингибиторов АПФ (иАПФ) обусловлено особенностями их действия и функциями ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС). Локальный ангиотензин II играет важную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.
Начальный эффект иАПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме. Подобно традиционным периферическим вазодилататорам, иАПФ не активируют симпатическую нервную систему и не вызывают рефлекторной тахикардии.
Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), выявляемую у 3060% больных АГ, уже давно принято считать следствием артериальной гипертонии. ГЛЖ является независимым, или, по крайней мере, дополнительным фактором риска развития осложнений у больных АГ. По результатам исследований Danhloff B. и соавт. иАПФ являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими степень гипертрофии миокарда ЛЖ на 1325% .
Положительные свойства иАПФ не исчерпываются их кардиопротективным действием. По экспериментальным и клиническим данным иАПФ могут увеличивать почечный кровоток с одновременным снижением внутриклубочкового давления, что предотвращает или задерживает развитие гломерулосклероза.
По данным исследований ABCD и FACET показано, что для монотерапии АГ у больных сахарным диабетом 2 типа иАПФ более предпочтительны, чем антагонисты кальция длительного действия.
Возможные различия между ингибиторами АПФ обусловлены их фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями.
К иАПФ, содержащим сульфгидрильную группу, относится первый иАПФ каптоприл (табл. 4). Эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, спираприл и др. препараты, относящиеся к иАПФ II поколения, содержат карбоксильную группу, и, как правило, имеют активные метаболиты, что обеспечивает их длительное действие. Фозиноприл (фосфоросодержащий препарат, имеющий активный метаболит фозиноприлат) является иАПФ III поколения. Активным метаболитом спираприла (Квадроприла) является спираприлат. Спираприл и спираприлат выводятся преимущественно с желчью. Печеночный путь элиминации спираприлата делает применение спираприла безопасным у больных с хронической почечной недостаточностью.
Присутствие сульфгидрильной группы обусловливает антиоксидантные свойства. Специфические фармакокинетические различия могут быть связаны с наличием (каптоприл) или отсутствием сульфгидрильной группы, с биотрансформацией in vivo, путем элиминации препарата (почечный – эналаприл, почечно–печеночный – моэксиприл и фозиноприл) и степенью проникновения в ткани. Высокая липофильность обусловливает большие проницаемость, период полувыведения из тканей и длительность действия.
Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком (гипотиазид или хлорталидон) позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии, особенно у больных умеренной и выраженной АГ, без ухудшения ее переносимости. При этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов. В комбинации с антагонистами кальция иАПФ также показывают хорошую эффективность и переносимость.
При лечении женщин с АГ в менопаузе иАПФ являются наиболее подходящими средствами, поскольку препараты данной группы обладают наиболее схожим с эстрогенами влиянием на РААС. Несмотря на то, что активность РААС убывает с возрастом, ингибиторы АПФ эффективны и у пожилых пациентов, страдающих АГ.
Долгосрочная терапия иАПФ хорошо переносится больными. Побочные эффекты иАПФ можно условно разделить на две группы. В первую группу входят реакции, обусловленные механизмом действия иАПФ: кашель, ангионевротический отек, гипотензия первой дозы, почечная недостаточность. Ко второй относятся результаты воздействия химических составляющих (например, сульфгидрильной группы у каптоприла): снижение вкусовых ощушений, сыпь, протеинурия, нейтропения.
По результатам многочисленных исследований частота появления сухого кашля, развитие которого связывают с уменьшением деградации брадикинина, варьирует от 0,5 до 30%. Разные иАПФ могут в различной степени вызывать кашель у одних и тех же больных. Os I. и соавт. (1994) отметили, что кашель в три раза чаще беспокоил женщин и чаще отмечался у некурящих.
Описаны случаи повышения креатинина сыворотки крови на фоне иАПФ. При повышении креатинина более чем на 40% необходимо отменить иАПФ и провести исследования для исключения патологии почек.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II
Новые перспективы открываются в связи с использованием в клинической практике группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1 рецепторы) для ангиотензина II (AII).
Антагонисты рецепторов AII дают альтернативный путь влияния на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Они не влияют на метаболизм брадикинина и других пептидов, что проявляется хорошей переносимостью терапии и, в частности, достоверно редкими случаями появления кашля. В клинической практике для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности используются блокаторы АТ1 рецепторов.
Роль рецепторов АТ2 до конца не установлена. Несмотря на то, что было обнаружено наличие АТ2 рецепторов в тканях плода, незрелом мозге, ранах кожи и атрезированных фолликулах яичников и предположительно они играют роль в процессах роста и созревания, физиологические функции этих рецепторов остаются неясными. В частности, неизвестна роль АТ2 рецепторов в регуляции артериального давления. Недавние исследования, выполненные на культурах клеток, показывают, что активация AII рецепторов АТ2 ингибирует рост клеток эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Первым антагонистом АТ1. эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В середине 90х годов завершены клинические испытания других блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Антагонисты рецепторов AII нивелируют воздействие ангиотензина на сердечно–сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АТ1. Существует несколько классификаций рецепторов AII: по химической структуре, фармакокинетике, по механизму связывания.
Антагонисты рецепторов АII различаются по наличию или отсутствию активных метаболитов. Вопервых, некоторые антагонисты рецепторов АII сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан). Вовторых, другие препараты (кандесартан, цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных препаратов, как лозартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием.
По способности связываться с рецепторами АII блокаторы АТ1 рецепторов разделяются на конкурентные и неконкурентные. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР3174) действуют, как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан являются конкурентными блокаторами АТ1 рецепторов. Это значит, что при повышении уровня ангиотензина II в организме (например, в ответ на уменьшение ОЦК) эти препараты теряют связь с рецепторами АТ1.
Как оказалось по результатам экспериментальных исследований, у эпросартана (Теветена ) имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия, нехарактерный для других антагонистов АII в терапевтических дозах: он блокирует пресинаптические АТ1 рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.
Гиперурикемия частый симптом, который отмечается у больных АГ. Диуретики иногда вызывают вторичную гиперурикемию и подагру. Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты и снижает уровень гиперурикемии. Эти свойства лозартана связаны с одним из его неактивных метаболитов.
В настоящее время продолжается клиническое изучение значимости структурнобусловленных различий между препаратами данной группы, а также долгосрочных эффектов терапии антагонистами рецепторов АII у больных АГ и сердечной недостаточностью.
Антагонисты рецепторов АII показаны больным АГ, у которых эффективное применение иАПФ ограничивается плохой переносимостью. Однако высокая стоимость лечения этими препаратами не позволяет широко использовать их в клинической практике.
aадреноблокаторы
По механизму действия препараты данной группы относятся к периферическим вазодилататорам смешанного действия. В клинической практике для лечения больных АГ в настоящее время используют селективные постсинаптические блокаторы a1 адренергических рецепторов (празозин, доксазозин), оказывающие гипотензивное действие за счет снижения ОПСС. В отличие от неселективных aадреноблокаторов (пирроксан) при длительной терапии селективными aадреноблокаторами не развивается толерантность, а тахикардия отмечается в редких случаях. Доксазозин отличается от празозина пролонгированным действием. По данным клинических исследований показано благоприятное действие доксазозина на липидный спектр у больных АГ.
Доксазозин в дозах 14 мг однократно в сутки показал хорошие результаты при лечении пациентов, страдающих АГ в сочетании с такими заболеваничми, как бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертрофия левого желудочка, подагра, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, а также пожилых пациентов.
Центральные симпатолитики
В настоящее время эти препараты применяются достаточно редко. Центральные симпатолитики вызывают гипотензивный эффект, главным образом за счет понижения активности симпатической нервной системы.
Первое поколение центральных симпатолитиков это резерпин, метилдофа. Эффективность этих препаратов была подтверждена в процессе многолетнего применения. Метилдофа применяется во время беременности, где его безопасность надежно доказана. Однако его необходимо принимать несколько раз в день, и он вызывает у многих больных седативный эффект, иногда отеки.
Ко второму поколению относятся клонидин, гуанфацин, являющиеся агонистами a2 адренорецепторов центрального действия. Препараты центрального действия часто оказывают седативное действие и вызывают сухость во рту из-за воздействия на a2 рецепторы. Для этих препаратов характерен синдром отмены.
Третье поколение симпатолитиков центрального действия представлено моксонидином. Он является высокоселективным агонистом имидазолиновых рецепторов, что вызывает подавление симпатической активности и последующее снижение периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики. Моксонидин обладает слабым сродством к a2 адренорецепторам, стимуляция которых обусловливает седативный эффект и появление сухости в рту. По результатам клинических исследований не было отмечено случаев привыкания и синдрома отмены. В настоящее время продолжается клиническое изучение экспериментальных данных по благоприятным эффектам моксонидина на регрессию гипертрофии миокарда и функцию почек. Показана эффективность и переносимость комбинированной терапии моксонидина с гидрохлортиазидом. Моксонидин может усиливать действие седативных и снотворных препаратов.
Комбинированная терапия
Традиционная терапия артериальной гипертензии ранее подразумевала ступенчатый подход. При неэффективности монотерапии дозу препарата либо увеличивали, либо переходили к следующей ступени комбинации с другим гипотензивным препаратом. На современном этапе отказались от упрощенной ступенчатой схемы лечения, и рекомендуется индивидуальный подход к лечению больных с АГ. Снизился порог АД, требующий медикаментозного лечения, поскольку показано, что наименьшее количество осложнений наблюдается у больных с уровнем ДАД 83 мм рт. ст. достигнутым в процессе лечения. Как правило, 5070% пациентов для достижения целевого давления нуждаются в комбинированной терапии. В исследовании НОТ было показано, что для достижения целевого уровня АД применение терапевтических комбинаций препаратов потребовалось у 70% больных АГ. Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения доз препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также может уменьшить изменения в органахмишенях.
Наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные ВОЗ/МОГ .
БАБ + диуретик
иАПФ + диуретик
антагонисты рецепторов АII + диуретик
БАБ + АК (дигидропиридиновые производные)
БАБ +иАПФ
АК + иАПФ
aадреноблокаторы + БАБ.
Хорошая переносимость медикаментозного лечения ГБ необходимое условие ее эффективности и длительного сотрудничества пациента с лечащим врачом. Применение фиксированных комбинаций препаратов в небольших дозах имеет преимущество и получает все большее распространение. Современная тенденция рациональной фармакотерапии АГ состоит в применении фиксированных комбинаций (два препарата в очень малых дозах), как препаратов первой линии вместо монотерапии одним гипотензивным препаратом.
Заключение
Сегодня фармакотерапия имеет много возможностей как для монотерапии, так и для комбинированной антигипертензивной терапии. Современная тенденция фармакотерапии связана с разработкой фиксированных норм комбинации препаратов в малых дозах. Вместе с тем идет разработка диагностики и лечения метаболических нарушений, которые выявляются на ранних этапах или предшествуют повышению АД. В настоящее время показано, что такие группы лекарственных средств, как иАПФ, антагонисты кальция, селективные агонисты имидазолиновых рецепторов, имеют преимущества у больных с метаболическим синдромом в качестве средств лечения и профилактики развития сердечнососудистых осложнений.
Литература:
1. Kannel W.B. Dawler T.R. Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation. 1985. Vol.61. P.11791182.
2. Guidelines Subcommitee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J.Hypertens. 1999; 17: 151183.
3. Hansson L. Zanchetti A. Carrutyers S G Effects of intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the hypertensive Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998. 351:17551762.
4. Ольбинская Л.И. Артериальные гипертензии. Москва, ｫМедицинаｻ 1998, 320.
5. Благосклонная Я.В. Шляхто Е.В. Красильникова Е.И. Метаболический сердечнососудистый синдром. Русский медицинский журнал 2001, т.9, №2, стр.7175.
6. SHEP Cooperative research group prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension// JAMA. 1991. Vol.265. P.32553264.
7. Dahlof B. Pennert K. Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies// Am.J.Hypertens. 1992. Vol.5. P.95110.
8. Tazek F.T. Antinios G. A. MacGregor A. Angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertension: potential problems// J. Hypertens. 1995. Vol.13(Suppl.3). S11S16.
9. Mosterd A.,DAgostino R.B. Silbershatz H, et al Тrends in the prelevance of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N.Engl. J. Med. 1999. 340: 12211227.
10. Zannad F. Matziger A. Larche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists//Am.J.Hypertens. 1996. Vol.9. N.7. P.633643.
11. Simon S.R. Black H.R. Moser M. et al. Cough and ACE inhibitors// Arch. Intern. Medicine. 1992. Vol.152. P.16981700.
12. Os I. Bratland B. Dahlof B. et al Female preponderance for lisinoprilinduced cough in hypertension// Am.J.Hypertens. 1994. Vol.7. N.11. P.10121015.
13. Blum R.A. Kazierad D.J. Tenero D.M. A Review of eprosartan pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction studies Pharmacopherapy 1999; 19: 79S85S.
14. Ольбинская Л.И. Агонисты имидазолиновых рецепторов в практике лечения гипертонической болезни Тер. архив. 1998, №2, стр. 8688
15. Prichard BNC, Owens CWI, Graham BR. Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatolytic antihypertensive agent/ J.Hum Hypertensive 1997; 29: 525530.
16. Gosse P. Sheridan D.J. Dubourg O. Diuretics vs angiotensin converting enzyme inhibitors in the regression of left hypertrophy in hypertensive patients: the LIVE study. J.Hypertens. 1999; 17 (suppl3): S73.
