Анца васкулиты

Стандартный

Современный взгляд на проблему фармакотерапии АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

И.Б. Беляева (1), А.Л. Чудинов (1, 2), В.И. Мазуров (1), Т.Г. Шемеровская (2)

(1) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (2) СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25», Санкт-Петербург

АНЦА-ассоциированные системные васкулиты являются актуальной проблемой клинической медицины в связи с трудностью диагностики в дебюте заболевания, полиорганностью поражения и высоким риском инвалидизации. Некротизирующее воспаление сосудов мелкого калибра обусловливает тяжесть поражения при АНЦА-ассоциированных васкулитах и создает трудности дифференциальной диагностики. Представлены результаты собственных клинических исследований и международных рандомизированных исследований касательно особенностей клинического течения и эффективности применения основных патогенетических средств для лечения АНЦА-ассоциированных системных васкулитов.

АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела)-ассоциированные системные васкулиты (СВ) – группа аутоиммунных заболеваний, при которых происходит некротизирующее воспаление сосудов мелкого калибра с развитием ишемических изменений в органах и тканях, кровоснабжаемых соответствующими сосудами [1]. Среди массы аутоантител к различным аутоантигенам сосудистой стенки особое место занимают антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь протеиназой-3 (Пр3) и миелопироксидазой (МПО). Наиболее часто (до 80–90% случаев) встречаются АНЦА при т.н. АНЦА-ассоциированных васкулитах (АНЦА-СВ) – гранулематозном полиангиите (ГПА), микроскопическом полиангиите (МПА) и эозинофильном гранулематозном полиангиите (ЭГПА) [2, 3].

ГПА (или гранулематоз Вегенера) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением респираторного тракта и некротизирующим васкулитом сосудов мелкого калибра [4]. МПА представляет собой малоиммунный некротизирующий васкулит сосудов мелкого калибра, в клинической картине которого превалируют проявления некротизирующего гломерулонефрита, реже – легочного капиллярита [5]. ЭГПА (или синдром Черджа–Стросс) является эозинофильным гранулематозным воспалением респираторного тракта с некротизирующим васкулитом, часто сочетающимся с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и экстравазальными эозинофильными гранулемами [6]. При ГПА чаще выявляется повышение уровня антител к протеиназе-3, а при МПА и ЭГПА – повышение уровня антител к миелопероксидазе.

В связи с быстрым прогрессированием АНЦА-СВ и высоким риском значимых осложнений главными задачами курации пациентов с данными нозологиями являются максимально ранняя верификация диагноза и назначение адекватной патогенетической терапии. В терапии АНЦА-СВ выделяют три этапа: индукцию ремиссии, поддержание ремиссии, эскалационную терапию (см. таблицу).

Стандартная индукционная терапия включает метилпреднизолон внутривенно капельно 3 дня подряд в дозе 10 мг/кг (максимально до 1000 мг/сут) с последующим переходом на прием преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут). Затем через 3 недели при наличии положительной клинико-лабораторной динамики необходимо снижать дозу глюкокортикостероидов (ГКС) на 25% каждые 4 недели до поддерживающей дозы 0,15–0,20 мг/кг/сут.

Цитостатическим препаратом первого ряда является циклофосфамид (ЦФ). Его используют в виде внутривенных капельных введений в дозе 15 мг/кг (разовая доза – не более 1000 мг) трижды с интервалами в 2 недели, затем каждые 3 недели или внутрь 2 мг/кг/сут (не более 200 мг/сут) с постепенным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут при достижении ремиссии. Предпочтительнее использовать ЦФ в виде пульсовых введений в связи с меньшим риском побочных эффектов на фоне меньшей кумулятивной дозы по сравнению с приемом внутрь [7, 8]. Сравнительное исследование NORAM показало одинаковую частоту индукции ремиссии при терапии ЦФ 2 мг/кг/сут и метотрексатом (МТ) 25 мг/нед, однако при терапии МТ отмечено более медленное достижение полного ответа и более частое развитие признаков токсического гепатита [9, 10].

В качестве препарата для индукции ремиссии показано использование ритуксимаба (РТМ), который представляет собой моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – CD20. С 2013 г. РТМ зарегистрирован в России для лечения ГПА и МПА. Показания к применению РТМ при СВ: преодоление стероидной зависимости на поздних сроках болезни (в случае неэффективности цитостатических препаратов).

отдельных ситуациях, по-видимому, ритуксимаб может быть также использован для индукции ремиссии васкулита на ранней стадии болезни [11].

Существует две схемы назначения РТМ: по 375 мг/м2 внутривенно 4 недели подряд или по 1000 мг дважды с интервалом 2 недели. В дальнейшем введения РТМ по 1000 мг проводят 1 раз в 6 месяцев. Для профилактики инфузионных осложнений в день введения РТМ проводится премедикация метилпреднизолоном 250–500 мг и антигистаминными препаратами [12]. Рекомендуется избегать сочетанного применения РТМ и ЦФ в связи с высоким риском инфекционных осложнений. В случаях тяжелого течения с поражением жизненно важных органов и систем такая комбинация возможна в течение нескольких месяцев для ускорения терапевтического эффекта. Обоснованно сочетанное использование РТМ с азатиоприном (АЗ) или мофетила микофенолатом (ММФ) [10]. Эффективность ритуксимаба изучена в рандомизированных клинических (RAVE, RITUXVAS, MAINRITSAN и др.), 8 открытых и 30 клинических наблюдениях [11, 14, 15].

В качестве цитостатического препарата второго ряда в период поддержания ремиссии используется АЗ в дозе 2 мг/кг/сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут при достижении стойкой ремиссии. Эффективность АЗ доказана в многочисленных клинических исследованиях.

В случае непереносимости АЗ возможно назначение лефлуномида (ЛФ) в дозе 20–40 мг/сут [16]. Последние исследования доказывают более высокую эффективность ЛФ по сравнению с МТ и АЗ в качестве препарата для поддержания ремиссии СВ [17].

В случаях прогрессирующего поражения почек в рамках АНЦА-СВ в период поддержания ремиссии показано назначение ММФ в дозе до 2 г/сут, разделенной на 2 приема [18]. ММФ – иммуносупрессивный препарат, эффект противовоспалительного действия которого основан на снижении пролиферации стимулированных В- и Т-лимфоцитов, а также подавлении синтеза антител и клеточных молекул адгезии. По некоторым данным, он обладает эффектами, сходными с АЗ. В настоящее время его применяют при лечении больных, рефрактерных к стандартной терапии, и при лечении обострений.

В случае быстрого прогрессирования АНЦА-СВ, формирования нарушений функции жизненно важных органов и систем рекомендовано проведение эскалационной терапии в варианте 7–10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 60 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5–5,0%-ного человеческого альбумина) в сочетании с проведением классической пульс-терапии. Доказано, что применение плазмафереза при СВ снижает риск развития терминальной почечной недостаточности на 24% в течение 12 месяцев [19].

Пациентам с рефрактерным течением АНЦА-СВ, а также в условиях начинающейся инфекции, когда в связи с высокой активностью заболевания отмена иммуносупрессивной терапии невозможна, назначается человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней [20–22].

Попытки использования ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α), таких как инфликсимаб и адалимумаб, не увенчались значимым успехом. Применение данных препаратов возможно в рамках вспомогательной терапии при поражении почек, а также для снижения дозы принимаемых ГКС [23–25].

В настоящее время имеется положительный клинический опыт применения меполизумаба (ингибитора интерлейкина-5) и алемтузумаба (моноклональные антитела, вызывающие разрушение преимущественно Т-лимфоцитов за счет связывания с антигеном CD52) для достижения полной ремиссии у больных СВ. Однако после отмены данных препаратов у 72% пациентов в течение 9 месяцев возникало повторное обострение [26, 27].

Изучается вопрос эффективности и безопасности применения гусперимуса (синтетического аналога антибиотика спергуалина) у пациентов с ГПА, рефрактерных к стандартным схемам терапии [28, 29].

В связи с хорошим терапевтическим эффектом РТМ планируется изучение других селективных ингибиторов В-лимфоцитов (моноклональных антител к рецептору CD20 – окрелизумаба и офатумумаба, а также антитела к специфическому трансмембранному сиалогликопротеину В-лимфоцитов – эпратузумаба) и антагониста В-лимфоцит-стимулирующего протеина (BAFF) (блисибимод, белимумаб), показавших свою эффективность при других аутоиммунных заболеваниях [20, 31].

За последние годы получены экспериментальные данные об эффективности трансплантации аутологичных стволовых клеток при лечении рефрактерных форм АНЦА-СВ. Однако данный метод лечения требует более детального изучения [20].

Нами осуществлен анализ проводимой терапии больных АНЦА-СВ на базе СПбГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25». Были изучены клинические проявления заболевания у 107 пациентов с АНЦА-СВ. ГПА диагностирован у 56 пациентов (20 мужчин и 36 женщин), МПА – у 33 больных (7 мужчин и 26 женщин), а ЭГП – у 18 пациентов (9 мужчин и 9 женщин).

При оценке проводимой патогенетической терапии установлено, что средний срок назначения ГКС от момента дебюта клинических проявлений заболевания оказался наибольшим в группе больных ГПА (8 месяцев), в группе больных МПА и ЭГПА он составил 3 месяца. Средняя начальная доза преднизолона при ГПА составила 0,67 мг/кг/сут, при МПА – 0,71, а при ЭГПА – 0,58 мг/кг/сут. Монотерапия ГКС в течение первых трех лет заболевания проведена 15,8% больных ГПА, 9% больных МПА и 63% больных ЭГПА.

Средний срок применения цитостатиков от момента начала клинических проявлений при ГПА составил 9 месяцев, при МПА – 4, при ЭГПА – 5 месяцев. Цитостатическая терапия начиналась с назначения ЦФ большинству (72%) больных ГПА, МПА (61%) и намного реже – больным ЭГПА (18,5%). Реже назначали АЗ (ГПА – 14,2%, МПА – 27,0%, ЭГПА – 18,5%). Для одного пациента МПА препаратом первого ряда стал ММФ. Стоит отметить, что МТ и ЛФ в качестве препаратов первого ряда исследуемым нами пациентам не назначали.

Средний уровень Бирмингемского индекса активности васкулитов (BVAS) на момент назначения патогене-тической терапии во всех трех группах имел высокие значения (ГПА – 20,1 балла, МПА – 20,7, ЭГПА – 18,0 баллов). Через 6 месяцев после начала патогенетической терапии средний уровень BVAS отчетливо снизился во всех группах и составил при ГПА 7,5, при МПА 6,2, а при ЭГПА – 3,7 балла (p<0,05).

Необходимо отметить, что рефрактерность к первоначально назначенной патогенетической терапии отмечена у больных ГПА, МПА и ЭГПА в 23,6, 18,1 и 8,0% случаев соответственно.

В течение первых 3 лет заболевания биологическая терапия (инфликсимаб, РТМ) назначали только группе ГПА в связи с рефрактерным течением СВ. Инфликсимаб был назначен 2 пациентам по стандартной схеме (2,5 мг/кг массы тела) на 0, 2-й, 6-й неделях, далее – каждые 8 недель. Клиническая ремиссия была достигнута после 3–4-й инфузии, однако возникшее обострение у одного из них через 7 месяцев потребовало перевода на инфузии РТМ по 1000 мг с 2-недельным интервалом с последующим формированием стойкой ремиссии. РТМ использовался 3 пациентами с ГПА, полная ремиссия достигнута всеми пациентами через 6 месяцев терапии.

Внутривенный иммуноглобулин в течение первых 3 лет болезни назначали 6 больным ГПА и 1 больному МПА в связи с развитием значимого инфекционного процесса на фоне высокой активности СВ и проводимой иммуносупрессивной терапии. Его использование привело к снижению клинико-лабораторной активности СВ.

При подсчете индекса повреждения органов (VDI – Vasculitis Damage Index) при АНЦА-СВ по истечении 3 лет заболевания определено, что среднее значение VDI в группе больных ГПА отчетливо превосходило среднее значение VDI при МПА и ЭГПА (6,3, 4,7 и 4,1 соответственно; p<0,05). Эти данные свидетельствуют о прогностически неблагоприятном течении ГПА и высоком риске инвалидизации при этом варианте СВ, несмотря на проводимую патогенетическую терапию.

Заключение

Жизненный прогноз пациентов с АНЦА-СВ во многом зависит от своевременной постановки диагноза, рационального использования индукционной, поддерживающей и эскалационной терапии, а также применения биологических агентов. Проводимая патогенетическая терапия позволяет обеспечивать больным СВ как увеличение продолжительности жизни, так и улучшение ее качества.

Васкулиты классификация

— это клинико-патологический процесс,  характеризующийся  воспалением и повреждением кровеносных сосудов. Просвет сосуда уменьшается, что сопровождается  ишемией  тканей, снабжаемых  пораженным сосудом. Так как поражаются сосуды разного диаметра,  вида и локализации, то симптоматика  васкулитов гетерогенна. В генезе васкулитов предполагают участие ИК, (иммунных комплексов)  реакций ГЧЗТ( реакций гиперчувствительности замедленного типа), ЦТЛ, антинейтрофильных  цитоплазматических антител — ANCA  — антител к  протеиназе 3 и миелопероксидазе нейтрофилов.

Предполагают, что в основе  васкулитов лежат

Легкие при синдроме Черджа-Стросс, ANCA-васкулитах. Лечение, прогноз

Синдром Черджа-Строс — аллергический гранулематозный ангиит, характеризуемый васкулитом сосудов мелкого калибра, экстраваскулярными гранулемами и гиперэозинофилией. Он возникает у пациентов с бронхиальной астмой или ринитом в анамнезе. Заболевание названо в честь двух патологов, описавших его в 1951 г. Заболеваемость составляет 2-4 случая на 1 млн человек в год, распространенность — 1-11 случаев на 1 млн населения.

Описаны 3 стадии течения заболевания.

• Продромальный период, характеризуемый бронхиальной астмой и аллергией, который длится годами.

• Эозинофильная стадия, для которой характерно наличие эозинофилии периферической крови и эозинофильной инфильтрации органов. Эта стадия может протекать волнообразно в течение нескольких лет с периодами обострения и ремиссии.

• Стадия системного васкулита, который может угрожать жизни больного.

ANCA при ANCA ассоциированных васкулитах

ААСВ — васкулиты с преимущественным поражением легких, имеющие сходные клинические проявления и связь с ANCA. При прямой иммунофлуоресценции обнаруживают 2 вида окрашивания ANCA: цитоплазматическое (C-ANCA) и перинуклеарное (P-ANCA).

Действие около 90% С-ANCA направлено против сывороточной протеазы ПР 3, обнаруживаемой в азурофильных гранулах. P-ANCA вырабатываются к ряду внутриклеточных антигенов, чаще всего — к МПО.

Положительный результат исследования на C-ANCA обладает 90% чувствительностью и специфичностью в отношении активного гранулематоза Вегенера. Положительные P-ANCA при микроскопическом полиангиите и синдроме Черджа-Строс, однако они только лишь указывают на ААСВ.

Практическая польза исследования ANCA зависит от их определения в группах высокого риска для увеличения прогностической ценности положительного результата.

Отрицательный результат ANCA не исключает наличие васкулита.

Лечение ANCA-ассоциированных васкулитов

До возникновения иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и циклофосфамидом однолетняя летальность от гранулематоза Вегенера составляла 90%. Применение в 1970-х годах циклофосфамида существенно повлияло на этот показатель. С тех пор циклофосфамид остается препаратом выбора. Однако из-за его токсичности в качестве индукторов ремиссии или поддерживающего лечения были изучены альтернативные лекарственные препараты. Европейская группа по изучению васкулитов (The European Vasculitis Study Group) предложила несколько стадий заболевания для выбора оптимальной тактики лечения.

• Ограниченная форма — заболевание, которое сопровождается поражением только верхних дыхательных путей.

• Ранняя генерализованная форма — заболевание, протекающее без нарушения функций органов-мишеней. Узловое поражение легких попадает в эту категорию.

• Активная генерализованная форма — заболевание, протекающее с нарушением функции органов-мишеней.

• Тяжелое течение — выраженное нарушение функции пораженных органов (геморрагический альвеолит или тяжелая почечная недостаточность).

• Рефрактерное течение — течение заболевания, при котором не удается достичь ремиссии, несмотря на адекватную терапию. К этой категории относят около 10% пациентов. В небольших клинических исследованиях или исследованиях серии случаев была продемонстрирована эффективность эмпирического лечения внутривенным иммуноглобулином человека нормального, ритуксимабом, деоксиспергуалином и антителами к фактору некрозу опухоли а.

По достижении ремиссии лечение должно быть направлено на поддержание контроля заболевания на минимальном требуемом уровне иммуносупрессии. Лучше всего изучены азатиоприн и метотрексат. Однако в настоящее время продолжаются клинические исследования, посвященные изучению роли микофенолата мофетила и лефлуномида. Продолжительность поддерживающего лечения неясна.

Было показано, что монотерапия котримоксазолом (сульфаметоксазол + триметоприм) вызывает ремиссию при ограниченной форме заболевания, а комбинация препарата с циклофосфамидом и глюкокортикоидами при генерализованной форме снижает частоту реактивации заболевания. Предполагают, что ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) уменьшает степень обсемененности Staphylococcus aureus в полости носа. Более того, ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) играет роль в профилактике инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci, которая значительно увеличивает смертность иммуносупрессированных пациентов.

Наблюдение за активностью заболевания и осложнениями ANCA-ассоциированных васкулитов

Мониторинг ответа на лечение ставит перед врачом несколько проблем. Нарастание выраженности симптомов заболевания можно объяснить следующим.

• Рецидив заболевания, который возникает на фоне лечения:

— у 40-60% пациентов с гранулематозом Вегенера;

— у 15-25% больных с синдром Черджа-Строс.

• Инфекции (10% инфекций возникает при отсутствии лейкопении).

• Токсичность циклофосфамида:

— у 12% пациентов развивается цистит;

— у 8% больных — миелодисплазия;

— у 5% пациентов — солидные опухоли.

Значение ANCA в мониторинге рецидива заболевания неясно.

Прогноз ANCA ассоциированных васкулитов

• Даже при оптимальном медикаментозном лечении ААСВ отмечают значительную 1- и 5-летнюю летальность.

• Однолетняя выживаемость при ААСВ в целом составляет 80-85%.

• Согласно опубликованным данным, 5-летняя выживаемость при гранулематозе Вегенера составляет 67-78%, при синдром Черджа-Строс — 63-69%, при микроскопическом полиангиите — 45-53%.

• К предикторам рецидива заболевания относят гранулематоз Вегенера, симптомы поражения ушей, носа и гортани, вовлечение легких или желудочно-кишечного тракта, ПР 3-ANCA и носительство Staphylococcus aureus.

Лечение стенозов при гранулематозе Вегенера

Стеноз дыхательных путей может возникнуть у 30% пациентов с гранулематозом Вегенера. На момент проведения бронхоскопии лишь в меньшинстве случаев определяют активность эндобронхиального процесса. Лечение должно включать активную иммуносупрессивную терапию заболевания и исключать какие-либо вмешательства. В случае, если их избежать невозможно, следует отдавать предпочтение минимально инвазивным процедурам, к которым относят бужирование, инъекции глюкокортикоидов, консервативную лазеротерапию. Трахеостомии и стентирования по возможности следует избегать.

Эпизод 1.Промо акции мелкого калибра

Написать ответ