Криоглобулинемический васкулит

Стандартный

КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение »

Новости науки

Созданы робопальцы c изменяемой жесткостью

Исследователи из Берлинского технического университета разработали актуатор с изменяемой жесткостью. Результаты работы продемонстрированы на конференции ICRA 2015, текст доклада опубликован на сайте университета.

Читать полностью

  • Мягкость стейка научились определять при помощи рентгена

    Ученые из норвежской частной исследовательской организации SINTEF создали технологию для проверки качества сырого мяса при помощи слабого рентгеновского излучения. Пресс-релиз новой методики опубликован на сайте gemini.no.

    Руководство миссии приняло решение о проведении разворачивания солнечного паруса спутника «LightSail» в две стадии. Боковые панели с фотоэлементами будут открыты в среду, а отправка команды о раскрытии паруса запланирована на пятницу.

    Читать полностью

  • Криоглобулинемический васкулит – в основе заболевания нарушение иммунитета

    21 Декабря 2012

    Криоглобулинемический васкулит Васкулит — когда кровеносные сосуды отказываются работать – это один из самых неизученных видов васкулитов, который отличается тяжелым прогрессирующим течением. Главное при этом заболевании – своевременное его выявление и адекватное лечение. Васкулиты требуют серьезного отношения, прежде всего, со стороны самого больного, который должен неукоснительное выполнять все назначения врача.

    Что такое криоглобулинемический васкулит и причины его развития

    Это заболевание, при котором в крови появляются особые белки криоглобулины — иммуноглобулины, выпадающие в осадок при температуре ниже 37°С и, как правило, растворяющиеся при нагревании. В результате реакции преципитации криоглобулины откладываются на стенках капилляров, разрушая их. Иммунологической реакцией преципитации называется взаимодействие между антигеном и антителом с образованием нерастворимых иммунных комплексов.

    Антитела в организме вырабатываются на чужеродные агенты (например, возбудителей инфекции, чужеродные белки и так далее), которые называются антигенами. В норме комплексы антиген-антитело выводятся из организма, не вызывая повреждений. При криоглобулинемическом васкулите они вызывают повреждения капилляров в различных органах и тканях.

    Антигенами при этом заболевании могут быть различные вирусы и бактерии, но в подавляющем большинстве случаев это вирус гепатита С или белки, входящие в состав его ядра. Почему так происходит неизвестно. Более того, установлено, что криоглобулины в небольшом количестве присутствуют в крови у многих людей, не вызывая при этом васкулита. И наоборот могут появляться признаки криоглобулинемического васкулита без наличия соответствующих комплексов в крови. Это делает заболевание еще более загадочным.

    HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью моноклональных антител к CD20 и противовирусной терапии

    Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, Л.Ю. Милованова, С.В. Тэгай, Н.Б. Гордовская, Т.М. Игнатова, И.С. Кудлинский

    ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва ГУ НИИ ревматологии РАМН, Москва

    На примере конкретного пациента обсуждаются поражение почек при HCV-ассоциированной криоглобулинемии, развитие В-клеточной лимфомы, современные возможности противовирусной терапии и лечения моноклональными антителами к CD20.

    И.С. Кудлинский. Больной 48 лет, пенсионер, в прошлом военнослужащий (рис. 1 ).

    В 2001 г. отметил появление рецидивирующей геморрагической сыпи на коже голеней, которая усиливалась после физической нагрузки, переохлаждения, спонтанно регрессировала, оставляя после себя стойкую гиперпигментацию кожи. В течение последующих 6 лет наблюдался у дерматолога – проводилось местное лечение различными мазями без эффекта.

    Летом 2007 г. при плановом профосмотре впервые выявлены HCVAb, при проведении ПЦР – HCVРНК, генотип 1в, высокая вирусная нагрузка (1,3 × 106 копий/мл), заподозрено вирусное поражение печени. В сентябре 2007 г. впервые госпитализирован в клинику им. Е.М. Тареева. При обследовании умеренное повышение уровня АСТ и АЛТ, высокий уровень СРБ и ревматоидного фактора, впервые выявлены криоглобулины, неопределяемый уровень комплемента, минимальная протеинурия. Диагностирован хронический гепатит С с системными проявлениями (криоглобулинемический васкулит с поражением кожи и почек). Начата комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) пегилированным интерфероном α2b и рибавирином, через 12 недель лечения получен ранний вирусологический ответ – исчезновение HCVРНК из сыворотки. Динамика криоглобулинемии не была прослежена.

    В последующем продолжена комбинированная ПВТ, но пегилированный интерферон α2b был заменен на короткоживущий реаферон по схеме 3 млн МЕ ч/д, рибавирин оставался в прежней дозе. Переносимость терапии была удовлетворительной, отмечена постепенная нормализация уровня печеночных ферментов, новые элементы сыпи не появлялись. HCVРНК в сыворотке на протяжении всего периода лечения стойко не выявлялась, лечение было завершено в августе 2008 г.

    В сентябре 2008 г. больной попал в автокатастрофу, госпитализирован по месту жительства по поводу закрытой черепномозговой травмы, пневмоторакса, ушиба левой почки. Во время пребывания в стационаре отмечено умеренное повышение печеночных ферментов, вновь выявлена репликация вируса гепатита С, которая к декабрю 2008 г. составляла 2,6×106 копий/мл. ПВТ не возобновлялась.

    Постепенно стали нарастать слабость, быстрая утомляемость, периодически отмечались субфебрилитет, свежие геморрагические высыпания на коже голеней, к вечеру – отеки стоп. Летом 2009 г. после переохлаждения ухудшение состояния, когда появились лихорадка до 38 °С, сухой кашель. Диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония, двусторонний гидроторакс. При госпитализации увеличение протеинурии до 2 г/сут, эритроцитурия. При обследовании по месту жительства выявлено повышение уровня креатинина до 1,6 мг/дл, вновь обнаружены криоглобулины. По поводу пневмонии проводилась антибактериальная терапия с положительной рентгенологической динамикой, однако сохранялись выраженная слабость, субфебрилитет, одышка, увеличились периферические отеки голеней и стоп, отмечено значительное повышение АД. Существенно усилились высыпания на коже голеней и стоп, на правой голени появились участки изъязвлений. Состояние расценено как обострение HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита с поражением кожи, почек. С сентября 2009 г. назначен ПЗ в дозе 20 мг/сут, который больной принимал в течение 2 недель с некоторым положительным эффектом – нормализовалась температура тела.

    Рисунок 1. График анамнеза больного В. 48 лет, строителя .

    В сентябре 2009 г. госпитализирован в клинику им. Е.М. Тареева. При поступлении состояние тяжелое: одышка, выраженные кожные изменения с язвенными дефектами в области голеней, массивные отеки конечностей, АД до 200 и 120 мм рт. ст. выявлено снижение чувствительности и парестезии дистальных отделов рук и ног. При аускультации легких крепитация в нижних отделах. Отмечено нарастание протеинурии до нефротического уровня, выраженная эритроцитурия, снижение

    клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина. Иммуносупрессивная терапия была усилена “пульс”-терапией ПЗ 1500 мг суммарно и увеличением пероральной дозы ПЗ до 60 мг/сут. В результате отмечено начало эпителизации язв, уменьшение выраженности геморрагических высыпаний. Но сохранялись массивные периферические отеки, артериальная гипертензия, нефротический и остронефритический синдромы.

    При КТ легких выявлены интерстициальные изменения, симптом “матового стекла”, расцененные как признаки фиброзирующего альвеолита. Продолжали обнаруживаться криоглобулины и нулевой уровень комплемента, при электрофорезе белков сыворотки впервые выявлен М-градиент. В связи с этим больной консультирован и дообследован в ГНЦ РАМН. При исследовании трепанобиоптата костного мозга выявлена очаговая зрелоклеточная пролиферация В-лимфоцитов, клональных по κ-цепи IgM, CD19+, CD20+, CD22+. Иммунохимически в крови обнаружен парапротеин М-κ, в моче – белок Бенса–Джонса κ-типа. Эти изменения позволили предположить наличие у больного моноклональной лимфопролиферации. При контрольном исследовании костного мозга выявлен ингибитор апоптоза bcl2, диагностирована В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны.

    Клинический диагноз: хронический гепатит С, генотип 1b, низкой степени активности с системными проявлениями: криоглобулинемический васкулит с поражением почек (нефротический и остронефритический синдромы), легких (фиброзирующий альвеолит), кожи (язвенно-некротический ангиит), периферической нервной системы (сенсорная полиневропатия), развитием В-клеточной неходжскинской лимфомы (НХЛ) из клеток маргинальной зоны с секрецией парапротеина и парапротеинурией.

    С учетом выявленной В-лимфомы из клеток маргинальной зоны, торпидного течения нефротического синдрома, а также развития инфекционных осложнений (повторные пневмонии) на фоне терапии стероидами принято решение о назначении antiCD20 моноклональных антител – ритуксимаба – после

    снижения дозы ПЗ до 20 мг/сут. Проведено 2 в/в введения ритуксимаба по 500 мг с интервалом в неделю, а затем через месяц еще одно. В результате полностью эпителизировались язвенноекротические дефекты кожи, исчезли отеки, нормализовалось АД, ПУ снизилась до 3 г/сут, повысился уровень белков сыворотки.

    С января 2010 г. после полной отмены ПЗ начата противовирусная терапия пегилированным интерфероном α2а 180 мкг в неделю и рибавирином 1000 мг/сут. Через 12 недель получен ранний ответ, но развилась анемия со снижением уровня гемоглобина до 63 г/л, которую связали с терапией рибавирином.

    Доза рибавирина была снижена до 800, затем до 400 мг, назначен рекормон 10000 ЕД/нед с положительной динамикой со стороны показателей красной крови. В результате была вновь повышена

    доза рибавирина до 800 мг/сут. При повторной трепанобиопсии признаков прогрессирования лимфомы не выявлено, кроме того, отмечено снижение уровня парапротеина, снижение и затем исчезновение криоглобулинов.

    На 48-й неделе ПВТ по-прежнему констатируется авиремия, достигнутая после 12-й недели ПВТ, протеинурия составляла 0,76 г/сут, исчезла эритроцитурия, нормализовались АД, креатининемия; отмечено повышение гемолитической активности комплемента. Кроме того, отмечено снижение уровня моноклональной гаммапатии.

    Таким образом, у больного хроническим гепатитом С болезнь манифестировала сосудистой пурпурой, через 6 лет после этого выявлены маркеры HCV-инфекции, высокий уровень криоглобулинемии, нулевой комплемент, клинические признаки поражения почек. Проведенная противовирусная

    терапия позволила достигнуть авиремии и исчезновение клинических признаков криоглобулинемического васкулита. Новое обострение криоглобулинемического васкулита, возникшее на фоне рецидива вирусной инфекции (после автокатастрофы), характеризовалось рецидивом криоглобулинемического васкулита с развитием язвенно-некротического ангиита, полиневропатии, фиброзирующего альвеолита и тяжелым обострением гломерулонефрита (нефротическим,

    остронефритическими синдромами, высокой АГ и почечной недостаточностью), а также развитием В-клеточной НХЛ. Активная терапия с применением преднизолона, ритуксимаба и последующей ПВТ (в течение 48 недель) привела к ремиссии всех проявлений криоглобулинемического васкулита на фоне

    стойкой авиремии.

    Н.А. Мухин. Представленное клиническое наблюдение вновь подчеркивает актуальность проблемы смешанной КГ, ассоциированной с HCV-инфекцией. Хотелось бы прежде всего обсудить механизмы развития криоглобулинемического васкулита, очертить круг связанных с ним клинических симптомов,

    роль лимфотропности вируса гепатита в их генезе.

    С.Ю. Милованова. Криоглобулинемия (КГ), описанная еще в начале XX в. характеризуется наличием в сыворотке крови одного или более иммуноглобулинов, обратимо преципитирующих при температуре ниже 37 ˚С.

    Термин “криоглобулины” был предложен в 1948 г. Lerner и Watson, которым удалось доказать, что феномен преципитации при низкой температуре зависит от глобулинов.

    Клиническое значение КГ впервые отметил M. Meltzer, описавший в 1966 г. “эссенциальную” смешанную криоглобулинемию, включившую иммуноглобулины разных изотипов, которая ассоциировалась с тремя клиническими симптомами – пурпурой, артралгиями и слабостью, впоследствии обозначенными как триада Мельтцера, к которым затем причислили гломерулонефрит.

    В 1974 г. J.C. Brout и соавт. классифицировали криоглобулинемию на три типа в зависимости от компонентов криопреципитата. Согласно этой классификации, типы II и III относятся к смешанной КГ и состоят из моноклонального IgMκ (тип II) или поликлонального IgM (тип III) со свойствами ревматоидного фактора (РФ) и антигена – обычно поликлонального IgG.

    В 1974 г. J.C. Brout и соавт. классифицировали криоглобулинемию на три типа в зависимости от компонентов криопреципитата. Согласно этой классификации, типы II и III относятся к смешанной КГ и состоят из моноклонального IgMκ (тип II) или поликлонального IgM (тип III) со свойствами ревматоидного фактора (РФ) и антигена – обычно поликлонального IgG.

    Сразу после идентификации в 1989 г. HCV отмечена связь смешанной КГ с HCV-инфекцией, что послужило поводом для новой волны интереса к проблеме КГ и повлекло за собой кардинальные изменения в ее изучении. В настоящее время смешанную КГ II типа рассматривают как специфический

    маркер хронической HCV-инфекции, о чем свидетельствует обнаружение HCV-инфекции у 80–95 % больных со смешанной КГ (главным образом II типа), выявление криоглобулинов в сыворотке крови и криопреципитатах примерно у половины больных ХГС, причем концентрация HCV RNA в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит ее концентрацию в сыворотке. Доказанное участие HCV в образовании иммунных комплексов (anti HCVIgG – IgMκ-РФ) и обнаружение антигенов вируса и HCV РНК методом in situ гибридизации в поврежденных тканях [9, 13].

    Нами проведено исследование частоты смешанной КГ в группе из 130 больных гепатологического отделения с установленным диагнозом хронического гепатита С (ХГС): КГ выявлена в сыворотке крови у 37 % больных [5]. Полученные нами данные практически не отличаются от приведенных в литературе: частота СКГ среди лиц, инфицированных HCV, в Европе оценивается от 34 % в Италии до 54 %во Франции [13].

    В патогенезе HCV-ассоциированной КГ решающее значение имеет лимфотропность HCV с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (установлено взаимодействие E2 HCV с CD81 В-лимфоцитов), является поли/олиго/моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител и образованием иммунных комплексов, в т. ч. смешанных криоглобулинов, которые создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе клинических проявлений КГ. У части больных длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [9,

    Клинические симптомы развиваются у 30 % больных с HCV-ассоциированной смешанной КГ в их основе лежит криоглобулинемический иммунокомплексный лейкоцитокластический васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов. Патогенез криоглобулинемического васкулита наиболее хорошо изучен на примере кожного васкулита: иммунные комплексы в сосудах кожи формируются in situ из антигенов HCV (core, E2), IgG (anti HCV) и моноклонального IgMκ-РФ. Активация C1q комплемента ведет к специфическому связыванию мультимолекулярного комплекса с эндотелиальными клетками через рецепторы к C1q и развитие воспаления с привлечением лейкоцитов (лейкоцитокластический васкулит). Кожный васкулит (сосудистая пурпура), вовлечение суставов

    (артралгии, артриты), в т. ч. в составе классической триады Мельтцера (пурпура, артралгии и слабость), – наиболее частые проявления КГ-васкулита; кроме того, наблюдается поражение

    слюнных желез, периферической нервной системы (сенсорная или сенсорно-моторная полиневропатия), почек (криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит). Реже

    развивается легочный васкулит (или, как у наблюдаемого нами больного, фиброзирующий альвеолит), вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта, головного мозга, коронарные сосуды [1, 3, 7, 13, 24] (рис. 2 ).

    Системные проявления, ассоциированные со смешанной КГ и HCV-инфекцией могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и, индуцируя ревматологические, гематологические, дерматологические и другие маски, быть причиной ее позднего распознавания. У обсуждаемого нами больного заболевание дебютировало кожной пурпурой, по поводу которой он длительно наблюдался у дерматолога, связь с вирусом гепатита С была установлена лишь через 6

    лет. Пурпура имела рецидивирующий характер, ее обострения совпадали с рецидивом HCV-инфекции. Последнее обострение характеризовалось тяжелым язвенно-некротическим поражением кожи – обширными язвенными дефектами на обеих конечностях. После “пульс”-терапии преднизолоном

    отмечено начало эпителизации язв, но быстрая и окончательная эпителизация произошла после присоединения ритуксимаба.

    У больных с HCV-инфекцией без КГ также возможно развитие системных проявлений, однако спетр и частота этих проявлений значительно выше у больных с КГ, чем без КГ (рис.2 ). Больные с КГ характеризуются и значимо более высокой частотой иммунных нарушений – высокой активностью РФ (у 84,4 против 24,2 %), снижением гемолитической активности комплемента (у 92,2 против 29 %), повышением уровня иммуноглобулинов М (у 68,8 против 20,9 %). Следует отметить, что тяжелые системные проявления КГ, ассоциированной с HCV-инфекции (криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит, развитие В-НХЛ), могут определять прогноз, что обосновывает применение противовирусной терапии на более ранних стадиях, в т. ч. еще до развития клинических проявлений васкулита.

    Н.А. Мухин. Наиболее прогностически серьезным клиническим проявлением криоглобулинемического васкулита и HCV-инфекции является, как известно, поражение почек, в первую очередь криоглобулинемический МКГН. Какие еще гистологические типы ГН описаны в ассоциации с HCV-инфекцией и КГ и чем характеризуется течение криоглобулинемического HCV-ассоциированного мезангиокапиллярного ГН?

    Н.Б. Гордовская. Действительно среди широкого спектра системных проявлений хронической HCV-инфекции поражение почек нередко определяет прогноз [2, 4, 5, 13, 24].

    В ассоциации с инфекцией вируса гепатита С описано несколько гистологических типов ГН (см. таблицу ): криоглобулинемический и некриоглобулинемический мезангиокапиллярный ГН (МКГН) или, по зарубежной терминологии, мембранопролиферативный ГН, диффузный пролиферативно- экссудативный ГН, мембранозный ГН (МГН). Имеются отдельные наблюдения за лицами, инфицированными вирусом гепатита С, нефрита с минимальными изменениями, фокально-сегментарного гломерусклероза (ФСГС), IgA-нефропатии и более редких типов (фибриллярного ГН, иммунотактоидного ГН), однако причинная связь этих типов ГН с HCV-инфекцией окончательно не доказана.

    По данным Итальянского регистра почечных биопсий за 1996 г. HCV-инфекция выявлена у 88,4 % больных с криоглобулинемическим МКГН, существенно реже у больных с МКГН без СКГ (17,8 %).

    По нашим данным, поражение почек диагностировано у 17,5 % больных КГ (10 из 57), выявленной среди 180 больных гематологического отделения с установленным диагнозом HCV за 2-летний период [5].

    По мнению большинства исследователей ГН, развивающийся у больных с HCV-инфекцией, имеет преимущественно криоглобулинемическую природу, хотя некоторые авторы, R.G. Johnson, G.D’Amico, допускают возможность некриоглобулинемического поражения почек в рамках HCV- инфекции

    [10, 17] (рис. 3 ). Предполагают, что в генезе криоглобулинемического ГН основная роль принадлежит моноклональному компоненту смешанной КГ II типа благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа, обладающего уникальной способностью перекрестно связываться с

    тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиального матрикса. Этим объясняют высокую частоту развития ГН при ассоциированной с HCV КГ II типа (в 3 раза чаще по сравнению с III типом).

    К развитию МКГН приводит отложение иммунных комплексов, состоящих из IgMκ-РФ и анти-HCV класса IgG в субэндотелиальном пространстве и мезангии клубочков почек.

    С.В. Тэгай . Мы оценили длительность периода инфицирования HCV до появления у больных признаков поражения почек и установили, что она составила в среднем около 197 месяцев [5]. Считают, что длительная персистенция HCV – необходимое условие для эволюции III типа СКГ, содержащего два поликлональных компонента иммуноглобулинов, во II тип, содержащий моноклональный IgMκ, которому придают основную роль в развитии клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, включая ГН.

    По данным литературы, персистенция HCV до появления смешанной КГ III типа составляет 7,6 ± 7,7 года, до развития смешанной КГ II типа (наиболее нефритогенного типа) – 14,2 ± 13,7 года, а возникновение ГН от первых проявлений криоглобулинемии – около 4 лет (от 0 до 492 месяцев) [7, 13,

    24]. Однако в нашем наблюдении у отдельных (14 %) больных клинические признаки поражения почек возникали одновременно с другими системными проявлениями СКГ (кожная пурпура, триада Мельтцера, нейропатия, синдромы Рейно и Шегрена, поражение желудочно-кишечного тракта, легких) и даже предшествовали им (“нефритические маски” КГ). У обсуждаемого нами больного кроме поражения почек отмечены и другие системные проявления криоглобулинемического васкулита – кожная пурпура с развитием язвенно-некротических дефектов, полинейропатия, а также триада Мельтцера.

    Криоглобулинемический МКГН (МКГН II типа) считают основным типом поражения почек при HCV-инфекции. По нашим данным, среди больных с HCV-инфекцией и поражением почек морфологическая картина криоглобулинемического МКГН выявлена у 75 %, значительно реже отмечались криоглобулинемический и некриоглобулинемический МПГН [5].

    Морфологические изменения в почках при криоглобулинемическом МКГН (рис. 4 ) имеют некоторые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МКГН 1-го типа. Этими особенностями являются: 1) внутрикапиллярные (“внутрипросветные”) тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и при электронной микроскопии имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур; 2) гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в острую стадию заболевания может

    достигать 80 клеток в одном клубочке, что в среднем в 4 раза больше у больных, например, активным пролиферативным волчаночным нефритом); 3) выраженное удвоение и утолщение базальной мембраны клубочков почек (в большей степени за счет расположения по периферии моноцитов, а не в связи с интерпозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток); 4) васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки. Склеротические изменения чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно. Однако примерно в 10 % случаев обнаруживается картина МКГН с зонами центролобулярного склероза. Морфологическая и иммунологическая картина напоминает идиопатический лобулярный МКГН 1-го

    типа, за исключением выраженной моноцитарной инфильтрации [7, 13, 24].

    У части (25 %) больных, обычно с умеренно выраженным мочевым синдромом, в т. ч. после интенсивной терапии, при гистологическом исследовании биопсийного материала отмечена картина мезангиопролиферативного ГН.

    Н.Б. Гордовская. Проведенное нами сравнение основных нефрологических синдромов у 25 больных с HCV-ассоциированным поражением почек показало, что у 64 % (16 больных) ГН протекал латентно с умеренным мочевым синдромом: небольшой ПУ, у большинства (14 человек) больных в сочетании с эритроцитурией, в т. ч. выраженной (более 100 в п/зр) – у 6. У меньшей части – 16 % (4 человека)

    больных наблюдались нефротический синдром (НС): отеки до степени анасарки, высокая протеинурия (более 3,5 г/сут), гипопротеинемия, гиперлипидемия. У двух больных (у одного с умеренным мочевым синдромом и у одного с НС) отмечена умеренная преходящая креатининемия (соответственно 1,5 и 2,8 мг/дл), у остальных функция почек осталась сохранной. Артериальная гипертензия наблюдалась

    у большинства больных с умеренным мочевым синдромом (у 9 среди 16) и у всех (4) больных с НС. У 20 % (5 из 20) больных констатирован остронефритический синдром – выраженные ПУ с гипопротеинемией, эритроцитурия, высокая артериальная гипертензия; у всех этих больных

    выявлена гиперкреатининемия [5].

    Тяжесть поражения почек зависит от типа и степени смешанной КГ. Так, в нашем более раннем наблюдении [2, 4] среди 50 больных, у которых были типированы криоглобулины, все тяжелые формы ГН, проявляющиеся нефротическим или остронефритическим синдромами, у части – с олигурической

    острой почечной недостаточностью, относились ко II типу с высоким уровнем смешанной КГ (более 800 мкг/мл, криокрит – более 5 %).

    К клиническим критериям неблагоприятного прогноза криоглобулинемического ГН в рамках HCV-инфекции относят старший (более 50 лет) возраст, рецидивирующую кожную пурпуру, повышение в дебюте заболевания уровня креатинина сыворотки (более 1,5 мг/дл), низкий уровень С3 (менее 54 мг/дл), высокий уровень криокрита – более 10 % [2, 4, 5].

    Морфологическими критериям неблагоприятного прогноза служат наличие массивных внутрикапиллярных (внутрипросветных) тромбов, острый васкулит почечных артерий с полями

    фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки.

    У обсуждаемого больного, несмотря на отсутствие морфологических данных (биопсию почек не удалось провести из-за выраженной тяжести состояния), можно предполагать криоглобулинемический МКГН на основании клинической картины – наличие остронефритического синдрома с тяжелой

    артериальной гипертензией, гиперкреатининемией, протеинурией нефротического уровня, гипопротеинемией в сочетании с признаками активного криоглобулинемического васкулита – высоким уровнем криокрита (5 %) ревматоидного фактора (11N), нулевым уровнем комплемента. Таким образом, у больного имелись клинические критерии, позволившие рассматривать почечный прогноз как очень серьезный, требующий активных методов лечения. Назначение моноклональных антител к CD 20 (ритуксимаба) с последующей противовирусной терапией позволило добиться клинико-лабораторной ремиссии с нормализацией функции почек.

    Н.А. Мухин. В настоящее время установлена связь некоторых форм В-клеточных НХЛ с вирусом гепатита С и криоглобулинемией. Как объясняется сегодня эта связь?

    Л.В. Козловская. Обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной НХЛ (в среднем около 10 %) существенно превышает частоту HCV-инфекции в общей популяции (около 1,5 %) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3 %) [12, 16, 19]. Считают, что риск В-клеточной лимфомы выше у больных смешанной КГ, развивающейся при длительном течении HCV-инфекции. Время от начала HCV-инфекции до диагноза В-клеточной НХЛ составляет в среднем 15 лет, от диагноза смешанной КГ – 6,26 года (0,81–24 года). Большая частота В-клеточных НХЛ отмечается в районах с высокой распространенностью HCV-инфекции (В Южной Европе выше, чем в Северной Европе и Северной Америке). Трансформация ассоциированной с HCV доброкачественной реактивной В-клеточной пролиферации в злокачественную опухоль происходит, повидимому, в результате последовательных повторных мутаций с отбором автономного опухолевого клона.

    Особенностью В-клеточных лимфом, ассоциированных с HCV-инфекцией, являются старший возраст заболевших, часто экстранодальная локализация (печень, селезенка, слюнные железы), развитие через длительный период (более 15 лет) от момента инфицирования, отсутствие четкой связи

    с определенным генотипом HCV (есть указания на большую частоту у больных с генотипом вируса 2а/с; в последнее время это ставится под сомнение), наличие сухого синдрома [14,25]. Показано, что HCV(+) НХЛ содержит В-лимфоциты, способные спонтанно продуцировать РФ с WA-кроссидиотипом, характерным для больных с КГ. РФ с WА-кроссидиотипом при HCV-ассоциированной КГ кодируется VH1-69/JH4-геном иммуноглобулинов, который также экспрессируется у больных c HCV-ассоциированной В-клеточной НХЛ.Полиморфизм VH1-69/JH4-гена может предрасполагать

    индивидуума к появлению криоглобулинемии и, возможно, НХЛ [9, 15, 26].

    В патогенезе В-клеточных лимфом, ассоциированных с HCV, в последнее время придают большое значение BAFF-фактору, активирующему В-клетки из семейства ФНО (обнаруживается в печени, коже и в крови у больных смешанной КГ), который ингибирует апоптоз и способствует выживаемости аутореактивных В-клеток, при этом HCV-инфекция играет роль триггера образования BAFF [9].

    Предполагают, что BAFF соединяется с клеточными рецепторами В-лимфоцитов (BCR) и вызывает сигнал выживаемости с усилением В-клеточной пролиферации. Повышенная В-клеточная выживаемость способствует накоплению генетических мутаций, ведя к опухолевой трансформации.

    Важной патогенетической ступенью, связанной с лимфопролиферацией у пациентов с HCV+ КГ, считают хромосомную транслокацию t (14, 18) с увеличением экспрессии bcl2 протеина, ведущей к ингибиции апоптоза и анормальной В-клеточной выживаемости. Однако в последнее время показано, что транслокация t (14,18) не более частая среди пациентов HCV+НХЛ, чем среди HCV- НХЛ. Преимущественно выявляемыми фенотипами HCV+ НХЛ являются лимфома из клеток маргинальной зоны (MCL), MALT (мукозоассоциированнной лимфоидной ткани) – лимфома, лимфоплазмоцитарная

    лимфома/иммуноцитома (Ic), диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL).

    В-клеточные клональные лимфоцитарные инфильтраты, напоминающие В-клеточную лимофоцитарную лейкемию (CLL), иммуноцитому (Ic), могут обнаруживаться у больных с хронической HCV-инфекцией и КГ в печени, костном мозге, селезенке задолго до определенной (overt) злокачественной лимфомы и обозначаются как монотипичная лимфопролиферативная болезнь неопределенного значения (MLDUS) [9, 13] (рис. 6 ).

    MLDUS остается длительное время немодифицируемой и только в 8–10 % переходит в overt НХЛ. Важно отметить, что на стадии MLDUS возможен регресс опухоли после эрадикации HCV, что определяет необходимость мониторирования лимфопролиферации у всех больных хронической HCV-

    инфекцией, ранней диагностики и своевременной активной противовирусной терапии этих больных (рис. 5 ).

    У обсуждаемого больного можно проследить все этапы развития HCV-ассоциированной лимфопролиферации – криоглобулинемии через моноклональную гаммапатию к overt В-клеточной лимфоме. Первым симптомом, позволившим предположить моноклональную лимфопролиферацию (т. н.

    монотипичную лимфопролиферативную болезнь неясного значения – MLDUS), было появление парапротеина IgMκ в сыворотке крови и белка Бенса–Джонса κ-типа в моче. При исследовании костного мозга с применением иммунофенотипирования в трепанобиоптате были обнаружены изменения, позволившие с определенной долей вероятности подтвердить это предположение. При трепанобиопсии через 6 месяцев в лимфоцитарных пролифератах костного мозга обнаружен

    ингибитор апоптоза bcl2 и диагностирована В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны.

    Несмотря на то что лечение ритуксимабом и противовирусная терапия, показанные в этой ситуации, были начаты на стадии не MLDUS, а точной лимфомы, можно надеяться на замедление (приостановление) дальнейшего прогрессирования В-клеточной лимфомы, о чем свидетельствует уменьшение величины парапротеина сыворотки и исчезновение белка Бенса–Джонса в моче. Однако с большим основанием на данный вопрос можно ответить после проведения контрольного исследования костного мозга после завершения противовирусной терапии.

    Н.А. Мухин. Установление роли вируса гепатита С в качестве основного этиологического фактора криоглобулинемического васкулита радикально повлияло на терапевтическую тактику его лечения. Постоянно совершенствующаяся этиотропная терапия рассматривается в настоящее время в качестве основного вида лечения, которое применяется изолированно или в сочетании с патогенетическими средствами. Можно ли сегодня изменить ранее в основном неблагоприятный прогноз HCV-криоглобулинемического васкулита?

    Т.М. Игнатова. Лечение HCV-криоглобулинемического синдрома представляет собой сложную задачу и включает средства разнопланового действия. Это прежде всего этиотропное противовирусное лечение с включением интерферона-альфа, обладающего как противовирусным, так и антипролиферативным действием. Это и традиционные иммуносупрессивные препараты, направленные на подавление иммунного воспаления, продукцию аутоантител и образование иммунных комплексов, а также повторных сеансов плазмафереза для быстрого удаления иммунных комплексов и медиаторов воспаления. В последнее время все более широко используются средства, направленные на устранение олиго- и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов (ритуксимаб).

    Противовирусная терапия (ПВТ) является терапией выбора, поскольку устранение этиологического фактора способно привести к стойкой ремиссии васкулита. Обобщение мирового опыта применения пегилированного интерферона-альфа и рибавирина у больных HCV-криоглобулинемическим васкули-

    том показало, что частота стойкого вирусологического ответа (СВО), т. е. сохранения авиремии через 6 месяцев после лечения, достигает 60 %, и это сопоставимо с результативностью такой

    терапии у больных ХГС в целом [8, 22].

    Вирусологический ответ сопровождается достижением ремиссии васкулита, а также регрессом некоторых форм В-НХЛ (главным образом лимфомы маргинальной зоны с низкой степенью злокачественности). Установлено, что клинический эффект выражен, как правило, в отношении

    нетяжелых начальных проявлений васкулита (сосудистая пурпура, артралгии, слабость). Наиболее резистентными к противовирусному лечению оказались поражение почек, тяжелые формы невропатии и язвенно-некротический кожный васкулит. У больных с HCV-криоглобулинемическим васкулитом

    требуются, как правило, более длительные (по сравнению со стандартными) курсы терапии, нередко повторное лечение в связи с высокой частотой развития рецидивов HCV-инфекции

    и васкулита [8, 22].

    Увеличение длительности наблюдения за больными после ПВТ показало, что у части больных, несмотря на достижение СВО, сохраняются иммунологические маркеры лимфопролиферации (выявление КГ, повышение активности РФ, снижение комплемента) и наблюдаются поздние (в сроки свыше 6 месяцев после ПВТ) рецидивы васкулита, даже развитие В-лимфомы при сохранении авиремии [18]. Причиной

    таких рецидивов может служить персистенция HCV в лимфоцитах – т. н. латентная HCV-инфекция. В пользу значения “латентной” HCV-инфекции свидетельствует показанная корреляция между обнаружением РНК HCV в В-лимфоцитах и иммунологическими маркерами – выявлением КГ, активностью РФ, снижением комплемента [15]. Однако РНК HCV не всегда обнаруживается в В-лимфоцитах, в связи с чем не исключается возможность продолжающейся не зависимой от вируса лимфопролиферации после его полной элиминации, по крайней мере у части больных. При этом обсуждается особая роль генетических факторов, а также сохранения и после элиминации вируса высокой продукции стимулятора В-лимфоцитов (B-lymphocyte stimulator – BlyS, известный как BAFF). Возможность сохранения не зависимой от вируса лимфопролиферации обусловливает целесообразность применения ритуксимаба.

    Выбор тактики лечения больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом основывается на тщательной оценке проявлений и активности васкулита. Изолированное применение ПВТ рекомендуется при низкой активности васкулита, его начальных проявлениях. Современный подход к лечению

    тяжелых форм HCV-криоглобулинемического васкулита представляет собой применение активной патогенетической терапии с последующим курсом ПВТ (рис. 7) [21].

    Среди средств патогенетической терапии предпочтение отдают новому подходу – применению СD20 моноклональных антител (ритуксимаба), вызывающих лизис и апоптоз лимфоцитов и таким образом устраняющих основное патогенетическое звено – олиго- и моноклональную лимфопролиферацию. Накопленный к настоящему времени опыт применения ритуксимаба у больных тяжелыми формами

    HCV-криоглобулинемического васкулита, резистентными к предшествующей иммуносупрессивной и/или ПВТ, показал его высокую эффективность – достижение клинического улучшения у 80–90 %, ремиссии – почти у половины больных. Недостатком этого лечения является нестойкость эффекта с развитием обострения васкулита через несколько месяцев после лечения, а также установленная возможность активации вирусной репликации после лечения. Это послужило основанием для рекомендации применения ПВТ после терапии ритуксимабом [6, 22].

    В последние годы проведены исследования эффективности сочетанной терапии ритуксимабом и противовирусными препаратами в сравнении с изолированным применением ПВТ у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом (включая наблюдения В-лимфомы) [7, 8]. В одном из этих

    исследований, в которое включались больные, резистентные к предшествующей терапии, установлено, что в группе сочетанной терапии (ритуксимаб и ПВТ) наблюдается более быстрое наступление клинической ремиссии, более частое достижение ремиссии поражения почек и В-лимфомы,

    иммунологического ответа (исчезновение КГ), чем в группе больных, получавших ПВТ. Однако частота стойкой клинической ремиссии через 4 года после лечения была одинаковой в обеих группах и составила 56 % [23]. В другом исследовании, включившем больных тяжелым HCV-криоглобулинемическим васкулитом, ранее не получавших никакой терапии, анализируется частота стойкого полного ответа (включившего вирусологический, клинический, иммунологический ответы и ответ на молекулярном уровне – исчезновение олиго- и моноклональной пролиферации

    В-лимфоцитов) через 3 года после лечения, который в группе больных с сочетанной терапией был значимо выше (45,5 %), чем в группе изолированной ПВТ (13 %) [11]. Обсуждается синергизм действия противовирусных препаратов и ритуксимаба в отношении подавления олиго- и моноклональной лимфопролиферации. Таким образом, современная сочетанная терапия позволяет радикально улучшать прогноз примерно у 50 % больных с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим синдромом.

    В представленном в данном разборе наблюдении рецидив HCV-криоглобулинемического васкулита и развитие В-НХЛ связаны с рецидивом HCV-инфекции, которую не удалось полностью устранить с помощью первого курса ПВТ. Применение современной сочетанной терапии ритуксимабом

    и противовирусными препаратами (с включением ПегИФН-альфа), а также увеличение длительности ПВТ позволяют рассчитывать на достижение элиминации вируса и ремиссии заболевания.

    Н.А. Мухин. Разработаны ли оптимальные схемы использования сочетания ритуксимаба с ПВТ, каков профиль безопасности такой терапии и каковы перспективы повышения эффективности лечения данной категории больных?

    Т.М. Игнатова. Оптимальные схемы сочетанной терапии до настоящего времени не разработаны. Исследователи Франции применяли введение ритуксимаба 375 мг/м 2 1 раз в неделю на протяжении 4 недель или дважды по 1000 мг 1 раз в 2 недели (40 мг преднизолона перед каждой инфузией

    ритуксимаба) с последующим (через месяц) началом ПВТ [24]. В исследовании, проведенном в Италии, применялось одновременное начало ПВТ и введение ритуксимаба 375 мг/м 2 1 раз в неделю на протяжении первых 4 недель и еще 2 введения 1 раз в 5 месяцев (20 мг преднизолона перед каждым

    введением ритуксимаба) [11]. Отмечена удовлетворительная переносимость лечения. В первом исследовании прекращение ПВТ из-за нежелательных явлений потребовалось у 10 % больных, во втором – все больные завершили лечение, но у 18 % больных уменьшалась доза ПегИФН-α. Отмечено более частое развитие синдрома сывороточной болезни при введении высоких доз (1000 мг) ритуксимаба. Кроме того, описано одно наблюдение выраженного обострения криоглобулинемического васкулита после введения 1000 мг ритуксимаба больному с высоким уровнем криокрита. В качестве причины обострения васкулита обсуждается способность CD20 моноклональных антител образовывать комплексы с IgMκ-КГ. В связи с этим предпочтение отдают схеме введения ритуксимаба по 375 мг/м 2 1 раз в неделю, а у больных с высоким уровнем криокрита рекомендуют проводить сеансы плазмафереза перед началом лечения [23].

    Представляет интерес недавно опубликованный опыт применения ритуксимаба у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом, имеющих противопоказания к ПВТ, в т. ч. у больных с декомпенсированным циррозом печени. Показаны безопасность такого лечения и эффективность в отношении не только проявлений васкулита, но и поражения печени (улучшение белковоинтетической функции, уменьшение асцита), несмотря на возможность транзиторного повышения уровня виремии [20].

    Появление в ближайшие годы новых противовирусных, а также генно-инженерных биологических препаратов (моноклональных антител к BlyS и его рецепторам) позволяет рассчитывать на дальнейшее повышение эффективности лечения HCV-криоглобулинемического синдрома.

    Н.А. Мухин. Таким образом, установление этиологической связи СКГ II типа с HCV-инфекцией, с одной стороны, способствует пониманию механизмов взаимодействия иммунной системы с вирусной инфекцией, с другой стороны, открывает путь к правильной трактовке клинических симптомов, возникающих в рамках HCV-ассоциированной КГ, позволяет применять современную тактику лечения

    этой категории больных и определять методы профилактики. Сегодня препаратом выбора при лечении больных с HCV являются пегилированные формы интерферона-α, оказывающего противовирусное и антипролиферативное действие. Важным направлением в лечении являются

    завоевывающие позиции средства, устраняющие олиго- и моноклональную пролиферацию В-лимфоцитов, ответственную за развитие криоглобулинемии и моноклональной гаммапатии.

    Вылечивание врожденного поражения мозга, почечной недостаточности, диабета.

    Выбор тактики хирургического лечения метастатического поражения позвоночника у больных раком почки

    Написать ответ