Сартаны при артериальной гипертензии

Стандартный

Лориста®

будущее, доступное сегодня

Медицинская статистика неумолимо свидетельствует о большой распространенности патологий сердечно-сосудистой системы в России. Значительная часть заболеваний сердца и сосудов обусловлена артериальной гипертензией, которой страдает около 40% взрослого населения России. Из впервые выявляемых заболеваний сердечно-сосудистой системы большая часть приходится на артериальную гипертензию, которая является причиной инсультов и инфарктов миокарда в 56%случаев. В результате ежегодно более миллиона россиян, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, умирают.

Препараты каких групп наиболее эффективны в лечении артериальной гипертензии?

В настоящее время для лечения артериальной гипертензии используются 5 основных групп препаратов: антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) или сартаны, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Причем самыми назначаемыми в мире сейчас являются сартаны.

Препараты двух первых классов связаны с ангиотензином, их действие идентично?

Не совсем. Действительно, терапевтический эффект ингибиторов АПФ и сартанов связан с влиянием на мощное сосудосуживающее вещество, вырабатывающееся в организме, — ангиотензин II. Однако механизм их действия несколько отличается. Ингибиторы АПФ блокируют фермент, который обеспечивает образование ангиотензина II. Однако полного прекращения синтеза ангиотензина II при использовании иАПФ добиться невозможно, так как он образуется в различных тканях организма с участием других ферментов. Сосудосуживающее действие ангиотензина II реализуется при его взаимодействии только с рецепторами 1-го типа. Блокируя эти рецепторы, сартаны подавляют вазоконстрикторное действие ангиотензина II, независимо от процесса его синтеза.

Как давно антагонисты рецепторов к ангиотензину II используются в клинической практике?

В середине 1990-х антагонисты рецепторов к ангиотензину II в США уже были одобрены FDA (Food and Drug Administration) и включены в перечень основных антигипертензивных препаратов, а в 1999 году — одобрены ВОЗ и Международным обществом по изучению гипертензии.

Сартаны являются самым молодым классом антигипертензивных средств. Достаточно ли хорошо они изучены?

Исследования CHARM, Val-HeFt, VALUE, VALIANT, JLIGHT, LIFE показали высокую эффективность сартанов в лечении артериальной гипертонии. Сартаны хорошо переносятся и не вызывают таких побочных эффектов, как кашель и ангионевротический отек.

Наиболее изученный сартан — лозартан, который является действующим веществом препарата Лориста®, выпускаемого фармацевтической компанией KRKA

Чем Лориста® отличается от других средств, воздействующих на ренинангиотензиновую систему (РААС)?

Помимо антигипертензивного действия Лориста® обладает урикоз-урическим эффектом, позитивным влиянием на эректильную дисфункцию, противовоспалительными и антиагрегантными свойствами, ослабляет окисление ЛПНП, улучшает когнитивные функции.

В чем преимущества Лористы® перед другими сартанами?

Во-первых, у Лористы зарегистрировано 4 показания к применению:

1. Артериальная гипертензия.

2. Хроническая сердечная недостаточность.

3. Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

4. Защита функции почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с протеинурией.

Во-вторых, Лориста® выпускается в таблетках по 12,5 мг, 25 мг, 50 мг и 100 мг, а также в комбинации с тиазидным диуретиком: Лориста Н® (лозартан 50 мг, гидрохлоротиазид 12,5 мг) и Лориста НД® (лозартан 100 мг, гидрохлоротиазид 25 мг), что позволит индивидуально подобрать каждому пациенту необходимую дозировку.

И наконец, в отличии от других сартанов, Лориста® при такой же эффективности и безопасности имеет оптимальное соотношение цена-качество. Это является политикой фармацевтической компании КRКА, которая разрабатывает высококачественные препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, доступные большинству россиян, что способствует не только укреплению здоровья граждан, но и значительному повышению качества жизни.

Сартаны в практике врача первичного звена при лечении артериальной гипертонии

А.М. Шилов

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

В статье представлена история изучения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ее роли в сердечно-сосудистом континууме. Подробно рассмотрены этапы синтеза основного медиатора – ангиотензинаII – и структура РААС с подробным описанием функций рецепторов ангиотензина. Обсуждены возможные места блокады активности РААС с помощью блокады рецепторов ангиотензина сартанов. Подробно разобраны механизмы блокады рецепторов ангиотензина – РАТ1и их клиническая значимость при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Дана сравнительная характеристика двух поколений блокаторов рецепторов ангиотензина.Представлены данные литературы о клинической значимости и плейотропных эффектах телмисартана – бифункционального сартана второго поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Современные достижения в области кардиологии на клеточно-молекулярном уровне позволили подвергнуть критическому переосмыслению ранее считавшиеся основополагающими позиции в вопросах патофизиологии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности артериальной гипертензии (АГ). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не как болезнь хронически повышенного артериального давления (АД), а как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений.

Согласно единому сердечно-сосудистому почечному континууму, предложенному в 1991 г. V. Dzau и E. Braunwald, в котором ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представлена ведущим звеном в адаптационной регуляции параметров центральной гемодинамики, АГ следует рассматривать как один из основных модифицируемых факторов риска в прогрессировании ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 14].

Изменения во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ, произошедшие за последние десятилетия клинической практики, отражены в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2010–2013), в которых постулировано главное направление лечебных мероприятий – необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции, т.к. по мнению многих ведущих специалистов, АГ – «болезнь эндотелия» [4, 7, 9, 17].

Дисфункция эндотелия – снижение способности эндотелиальных клеток секретировать эндотелий-зависимый фактор релаксации – NO, с относительным или абсолютным увеличением секреции сосудосуживающих, агрегационных и пролиферативных факторов. Одним из важных компонентов в формировании эндотелиальной дисфункции является повышенная активация РААС. Взаимосвязь изменений функции и структуры нескольких органов и систем организма в рамках сердечно-сосудистого континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов в развитии и прогрессировании органных повреждений. В основном все многообразие механизмов адаптации и дезадаптации может быть сведено к генетическим, нейрогуморальным и гемодинамическим факторами. Среди них одно из центральных звеньев принадлежит активации РААС, которая прослеживается практически на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [1, 2, 3, 6, 9, 17].

Артериальная гипертензия занимает ведущее место в структуре ССЗ и их осложнений во всех странах с развитой экономикой, что определяет ее как социально-медицинскую интернациональную проблему. Стабильно высокий уровень АД > 140/90 мм рт. ст. в 3–4 раза увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений: мозговой инсульт, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность с летальным исходом.

По данным эпидемиологического исследования, проведенного в РФ среди взрослого населения, у 42,5 млн человек регистрируются повышенные цифры АД: у 41,1 % женщин и 39,2 % мужчин (рис. 1).

Метаболический синдром, по определению экспертов ВОЗ: «…неинфекционная пандемия начала XXI в.». Метаболический синдром представляет собой комплекс метаболических нарушений и ССЗ (АГ, ИБС, ХСН), последовательность развития которых патогенетически взаимосвязана с инсулинорезистентностью и манифестирует нарушениями углеводного обмена, атерогенной дислипидемией, повышением триглициридов, липопротеидов низкой плотности, снижением липопротеидов высокой плотности на фоне висцерально-абдоминального типа ожирения [8, 11, 12].

Ломка старых стереотипов о концепции патогенеза хронически высокого уровня АД (взамен концепции о приоритетности гемодинамической разгрузки – снижение АД) определила главное направление лечебных мероприятий – необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции, т.к. по мнению ведущих экспертов ВОЗ, патологически высокий уровень АД (> 140/90 мм рт. ст.), как указывалось выше, представляет собой «болезнь эндотелия» [1, 3, 4, 9, 17].

В настоящее время в Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ внесен ряд существенных дополнений:

Выделена «абдоминальная» (андрогенная) форма ожирения как маркера «метаболического синдрома», одним из компонентов которого является АГ.

Выделены нарушения углеводного обмена в качестве одних из ведущих факторов риска, увеличивающих частоту формирования высокого уровня АД.

К числу маркеров риска поражения эндотелия (основного звена в патогенезе АГ) добавлен С-реактивный белок, высокий уровень которого является значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений.

Наличие микроальбуминурии рассматривается в качестве признака поражения «органов-мишеней» при АГ (в частности, почек), в то время как протеинурия – в качестве признака ассоциированной патологии почек.

Повышение уровня креатинина в пределах 107–133 ммоль/л рассматривается как признак поражения «органов-мишеней», тогда как концентрация креатинина в сыворотке, превышающая 133 ммоль/л, свидетельствует о полиморбидном состоянии [7].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль в регуляции АД, электролитного и водного баланса, в связи с чем фармакологическая блокада этой системы на любом ее уровне может оказывать положительные эффекты при лечении АГ.

В арсенале врачей первичного звена здравоохранения РФ в настоящее время имеются 3 группы лекарственных средств, способных блокировать активность РААС: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРАТII) – сартаны, прямой ингибитор ренина.

На сегодняшний день получена максимальная доказательная база о непосредственной гипотензивной, плейотропной эффективности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента – иАПФ [1, 3, 6, 10, 15–17].

По силе своего воздействия на эндотелий ингибиторы АПФ равны статинам, эффективность которых в профилактике и регрессе атеросклеротических поражений и дисфункции эндотелия доказана в многочисленных исследованиях. Многопрофильность действия иАПФ позволила назвать их «золотым» стандартом в терапии ССЗ [1, 3, 15].

История изучения РААС берет свое начало от 1898 г. когда в Стокгольмском каролинском университете финский физиолог Robert Tigelstedt и его ученик Per Gunnan Bergman выделили из почечной ткани первый компонент РААС – ренин. Спустя более 50 лет, в 1940 г. две группы исследователей независимо друг от друга идентифицировали вещество, которое образовывалось под действием активированного ренина. Группа исследователей аргентинского Университета в Буэнос-Айросе под руководством профессора E. Braun-Menendez выделила биологически активную гипертензивную субстанцию, которую назвали «гипертензин». В том же году группа ученых под руководством выдающегося специалиста в области физиологии почек и патофизиологии артериальной гипертонии I.

Page идентифицировала субстрат, получивший название «ангиотонин», который под действием ренина оказывал мощный гипертензивный эффект. В 1958 г. термины «гипертензин» и «ангиотонин» при обоюдном согласии были объединены под единым названием «ангиотензин» [2, 8, 10].

В 1960 г. бразильским исследователем S. Ferreira идентифицирован ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), первоначально названный «брадикинин-потенциирующий фактор». В последующем несколько научно-биологических лабораторий показали, что фермент, стабилизирующий брадикинин, идентичен АПФ.

Первой попыткой фармакологического контроля за активностью РААС были экспериментальные исследования о конкурентной способности рецепторов к ангиотензину II (АТII) аминокислотного соединения 1-Асп-S-Ала-АТII (Саларазин), проведенные в 1971 г. D. Pals с сотрудниками. Клиническое применение Саларазина было отсрочено более чем на 20 лет в связи с кратковременностью гипотензивного эффекта и необходимостью внутривенного введения. А уже в 1971 г. в лаборатории фирмы «Squibb» был синтезирован первый игибитор АПФ – тепротид, выделенный непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca. Несмотря на устойчивый гипотензивный эффект, его токсическое действие стало препятствием для применения в клинической практике. В 1975 г. в той же лаборатории был создан первый пероральный иАПФ SQ14.225 – Каптоприл, вскоре были синтезированы два других иАПФ – Эналаприл и Лизиноприл.

Но лишь сегодня, спустя более 50 лет, становится понятной важная роль РААС и иАПФ не только в гомеокинетической регуляции АД, перфузии тканей, баланса жидкости и электролитов, но и в широком спектре профилактики патологических процессов сердечно-сосудистого континуума.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система представляет уникальную регуляторную систему, активным эффектором которой является АТII, вырабатываемый в межклеточном пространстве путем последовательного протеолитического расщепления его предшественников. Предшественник АТII – ангиотензиноген (АТГ) – биологически инертный глобулин, содержащий 14 аминокислотных компонентов, синтезируемый в основном в печени, который под действием ренина путем отщепления 4 концевых аминокислотных компонентов превращается в ангиотензин I (АТI).

В свою очередь АТI биологически активен (вазоконстриктор), под действием АПФ экзопептидаза, локализованная на мембранах различных клеток (эндотелиальных, эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, нейроэпителиоцитов), путем отщепления еще двух аминокислотных компонентов превращается в активный АТII (рис. 2).

Основным эффектором РААС служит АТII, действие которого реализуется через специфические рецепторы ангиотензина II (РАТII). К настоящему моменту выделено 4 подтипа РАТII1–4. Наибольшее значение имеют РАТII1, 2, через стимуляцию которых реализуется большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов АТII.

РАТII1 локализованы в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге и легких. РАТII2 широко представлены в мозге, почках и других тканях, играют контррегуляторную роль в отношении АТII1 (см. таблицу). Функции РАТII3 мало изучены, и их стимуляция, видимо, участвует в спектре липидного обмена адипоцитов, а стимуляция АТII4 модулирует синтез ингибитора активатора плазминогена. Недавно выявлены также специфические рецепторы проренина, их роль уточняется. В эксперименте показано их влияние на развитие диабетической нефропатии. По мере совершенствования идентификации рецепторов АТII и их долевого участия в функционировании РААС с позиций клинической фармакологии созданы новые блокаторы рецепторов АТII (БРАТII) – сартаны, к числу которых в настоящее время относятся непептидные соединения с высокоселективным блокирующим эффектом АТ1-рецепторов: валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан.

В настоящее время по своим фармакодинамическим характеристикам БРАТII подразделяются на два поколения: первое оказывает влияние только на РААС через блокаду АТ1-рецепторов, второе поколение БРАТII – это бифункциональные лекарственные препараты, не только блокирующие АТ1-рецепторы, но и активирующие PPAR-γ (ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальными пролифераторами-γ), участвующие в регуляции внутриклеточного углеводного и липидного обменов.

Суммарно механизмы действия БРАТII обусловлены воздействием на основные нейрогуморальные звенья регуляции сосудистого тонуса РААС и симпатической нервной системы. Препараты этой группы не только блокируют биологические эффекты АТII, реализуемые через АТ1-рецепторы сосудов и надпочечников, но и взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами адренергических нейронов. Одновременно в основе антигипертензивного действия селективных БРАТII лежит их аффинная способность избирательно блокировать пресинаптические РАТII1, которые контролируют темп синтеза и секрецию норадреналина в синаптическую щель. Снижая синтез и секрецию норадреналина в «синаптическую щель», БРАТII реализуют свой гипотензивный эффект через снижение тонуса симпатической нервной системы (рис. 3).

Не оказывая влияния на активность АПФ, БРАТII не влияет на метаболизм брадикинина, способствует увеличению высвобождения NO и длительности его биологической жизни, что суммарно реализуется в более эффективную вазодилатацию.

В многочисленных многоцентровых исследованиях были выявлены дополнительные механизмы гипотензивного эффекта через воздействие БРАТII на гемореологию и микроцеркуляцию, которое опосредуется через биологические структуры гомеокинеза:

А. БРАТII не блокируют тканевую активность калликреин-кининовой системы, которая является одним из компонентов внутреннего каскада конверсии плазминогена в плазмин. В свою очередь плазмин способствует удалению избытка фибриногена из сосудистого русла.

Б. БРАТII снижают активность тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза. Тромбоциты человека имеют рецепторы к АТII. Антитромбоцитарная активность БРАТII связана, с одной стороны, с блокадой рецепторов тромбоцитов, с другой – с благоприятным их влиянием на эндотелий сосудов (антиагрегантные эффекты) и уменьшением внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах.

В. Селективные БРАТII тормозят рост, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, трансформацию моноцитов в пенистые клетки, вызывают регресс структурных изменений в артериолах.

Г. БРАТII улучшают липидный профиль крови через снижение концентрации атерогенных липидов и увеличение холестерина липопротеидов высокой плотности; снижают толерантность к глюкозе через увеличение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину, что суммарно ведет к снижению вязкости крови [2, 6, 8, 10, 15].

Данные литературы свидетельствуют о нарушении функциональной активности тромбоцитов уже на ранней стадии АГ, что проявляется повышением их агрегационной активности, повышением чувствительности к индукторам агрегации [4, 12, 13].

Причинами повышения агрегационной активности тромбоцитов при АГ могут быть активация симпато-адреналовой системы (за счет гиперкатехоламинемии), РААС с повышением концентрации ренина плазмы, что провоцирует образование внутрисосудистых эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов и высвобождение аденозиндифосфата. Дислипидемия вносит существенный вклад в функциональную гиперактивность тромбоцитов. Увеличение содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности вызывает гиперсекрецию тромбоксана А2 с повышением агрегационной активности тромбоцитов. Это связано с наличием на поверхности тромбоцитов рецепторов апо-В и апо-Е липопротеинов. Активация тромбоцитов также может быть связана с эндотелиальной дисфункцией, возникновением дисбаланса между выработкой активирующих и блокирующих механизмов, а в дальнейшем – с ремоделированием сосудистой стенки.

В свою очередь деформируемость эритроцитов снижается в связи с абсорбцией на поверхности эритроцитарных мембран белков плазмы, прежде всего фибриногена. Нарушения деформируемости эритроцитов имеют место при изменениях липидного спектра крови, прежде всего при нарушении соотношения холестерин/фосфолипиды, и при наличии продуктов перекисного окисления липидов. Изменение эластических свойств эритроцитарных мембран сопровождается снижением их поверхностного заряда с последующим образованием эритроцитарных агрегатов. Суммарно это повышает вязкостное сопротивление кровотоку на уровне артериол и является дополнительным фактором повышения АД [13].

Таким образом, антигипертензивное действие БРАТII основано на их суммарном воздействии непосредственно на сердечно-сосудистую систему и опосредованно – на улучшение реологических параметров крови (вязкость, агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов).

Результаты многочисленных клинических исследований, при которых были выявлены плейотропные эффекты сартанов, позволили сформулировать ряд новых показаний к применению этой группы препаратов в клинической практике – метаболический синдром, диабетическая нефропатия с микроальбуминурией или протеинурией, ХСН, фибрилляция предсердий, заболевания сердечно-сосудистой системы с гипертрофией левого желудочка, непереносимость иАПФ (сухой кашель, невротический отек).

В настоящее время в аптечной системе РФ одним из первых представителей сартанов второго поколения с бифункциональными фармакологическими свойствами, разрешенным к лечению ССЗ, считается телмисартан (Микардис®). Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР 3174) путем замещения бензимидазольного на липофильный имидозольный компонент, что определило более выраженную липофильность, тканевую биодоступность этого препарата из всех БРАТII. Благодаря наличию липофильной группы телмисартан в дозировке 80 мг однократно в сутки быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность до 50 %) с достижением пиковой концентрации в плазме крови через 0,5–1,0 час с периодом полувыведения более 20 часов. Стабильная терапевтическая концентрация телмисартана в плазме крови наступает после 5–7 дней приема препарата с устойчивым гипотензивным эффектом [8].

Клиническая эффективность телмисартана при различных коморбидных состояниях сердечно-сосудистой системы была документирована в многочисленных многоцентровых исследованиях – TRANSCEND, PROTECTION, PRISMA I, PRISMA II, SMOOTH, ATHOS, PROBE, в которых проводились оценки наличия гипотензивного, антидиабетического, нефропротективного, антиагрегантного свойств телмисартана [2, 5, 6, 8, 10, 11, 16]. Результаты данных исследований убедительно показали наличие у телмисартана плейотропных фармакодинамических эффектов с органопртекцией, улучшением качества и прогноза жизни среди пациентов с различными ССЗ.

Современная стратегия коррекции высоких уровней АД подразумевает в первую очередь снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, летальных исходов, улучшение состояния органов мишеней на фоне эффективного контроля АД. Этой цели соответствует дальнейшее развитие бифункциональных лекарственных средств – БРАТII (сартаны), обладающих двумя и более биофармакологическими механизмами действия, оказывающих протективное влияние на органы-мишени, что повысит эффективность при лечении пациентов с ССЗ.

Таким образом, блокаторы рецепторов АТII (БРАТII1) – большая группа лекарственных препаратов с плейотропными фармакологическими свойствами, обладающая многокомпонентной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. За последние годы получены убедительные доказательства, что БРАТII способны улучшить отдаленный прогноз для больных АГ, особенно при сочетании с нарушениями углеводного и липидного метаболизма, наличии признаков диабетической нефропатии, являющихся компонентами метаболического синдрома. Использование сартанов – селективных БРАТII (телмисартан) в клинической практике врача первичного звена перспективен в лечении ССЗ, особенно на ранних этапах сердечно-сосудистого континуума и метаболического синдрома.

Клинико-фармакологические ниши сартанов в терапии коморбидных больных

РЕКЛАМА

В настоящее время для лечения артериальной гипертензии (АГ) Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует несколько групп лекарственных препаратов, в число которых входят бета- и альфа-адреноблокаторы, петлевые, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты альдостерона и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны). Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, любой из представителей данных классов гипотензивных препаратов в адекватной дозе и при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю над артериальным давлением (АД) и влиянию на сердечно-сосудистые события и не имеет каких-либо значительных преимуществ. Однако наиболее «модной» и перспективной группой препаратов, применяемых в терапии кардиоваскулярной патологии, сегодня являются сартаны. Данный класс препаратов в течение первого десятилетия XXI века вышел на лидирующую позицию в конкурентной борьбе с остальными группами медикаментов, обладающих гипотензивным эффектом, а продажи сартанов за последние несколько лет увеличились в десятки раз. Что же делает современные сартаны столь востребованными?

Казалось бы, самым главным преимуществом сартанов является их значительно лучшая переносимость пациентами. Для всех сартанов (бифениловых, небифениловых и негетероциклических) характерна высокая степень сродства к ангиотензиновым рецепторам, превышающая таковую у ангиотензина II в тысячи раз. Столь высокое сродство к ангиотензиновым рецепторам и массивная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на ее ранних этапах способствуют высокой эффективности этого класса лекарств и высокому профилю их безопасности. У пациентов, принимающих сартаны, достоверно реже наблюдается возникновение отеков, эректильной дисфункции и андрогенного дефицита, а частота развития острых аллергозов, анафилактических реакций и сухого кашля на фоне приема сартанов близка к нулю. Эти бесспорные преимущества можно объяснить вазодилатационным терапевтическим эффектом сартанов, который подобен такому же эффекту ингибиторов АПФ (брадикинин-потенциирующий фарктор), но его реализация происходит без прекращения физиологичного распада (то есть без накопления) брадикинина. Сартаны крайне редко вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, обладают метаболическим нейтралитетом, не приводят к развитию гиперкалиемии.

Однако при безоговорочном лидерстве сартанов в вопросах безопасности гипотензивной и органопротективной терапии сводить показания к их применению до непереносимости ингибиторов АПФ сегодня весьма некорректно.

Среди прочего, сартаны обладают регуляторным влиянием на углеводный и жировой обмен. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема сартанов отмечается уменьшение инсулинорезистентности за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов клеток жировой и мышечной тканей, а также гепатоцитов. Более того, позитивный метаболический и гипогликемический эффект сартанов в отдельных случаях сопоставим с действием пероральных сахароснижающих препаратов. Доказано, что у пациентов, получающих сартаны в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, уменьшается частота новых случаев сахарного диабета 2-го типа (исследования LIFE, VALUE, CHARM, SCOPE). Со стимуляцией PPAR-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты сартанов и появление формулы аддитивности их эффектов с эффектами статинов. Доказано, что у пациентов с дислипидемией сартаны, назначенные дополнительно к статинам, снижают риск кардиоваскулярных событий почти вдвое (синергизм сартанов со статинами).

АД под влиянием сартанов снижается «физиологично», то есть сохраняя свои естественные циркадные биоритмы, при этом максимальный гипотензивный эффект сартанов проявляется через достаточно длительное время применения, которое колеблется от 2 до 5 недель в зависимости от выбранного препарата. При этом достигнутое снижение АД является стойким, а ускользание эффекта сартанов и развитие толерантности к ним наблюдается очень редко. Суть этого феномена заключается в блокаде как циркулирующей, так и тканевой РААС, в которой более длительное превращение (около 60% от общего) ангиотензина I в ангиотензин II идет с помощью химаз, а не при участии АПФ. Таким образом, сартаны должны являться инструментом, прежде всего, осторожного, вдумчивого амбулаторного врача, а не препаратом выбора на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи при возникновении неотложных ситуаций, связанных с внезапным повышением цифр АД. Следует помнить, что эффективность двойной блокады РААС с помощью одновременного назначения ингибиторов АПФ и сартанов не оправдывает себя клинически и единственным показанием имеет злокачественную реноваскулярную форму АГ. Тем не менее, одной из клинических ниш сартанов должна быть впервые возникшая АГ у молодых соматически неотягощенных пациентов, которая требует назначения антигипертензивных средств в режиме монотерапии. Именно в этом режиме гипотензивный эффект сартанов превосходит результативность других известных классов гипотензивных препаратов.

Сартаны продемонстрировали свою эффективность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которая может быть объяснена селективным подавлением РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН, однако в отношении кардиопротективных свойств сартаны уступают ингибиторам АПФ. Тем не менее, уступая в кардиопротекции, сартаны являются лидерами среди всех гипотензивных препаратов в отношении своих церебро- и нефропротективных возможностей.

Нефропротекция, обусловленная влиянием сартанов, связана с прицельной дилатацией, стойко спазмированной при АГ и диабетической нефропатии, выносящей артериолы почечного клубочка, последующем восстановлении оттока, разрешении внутриклубочковой гипертензии и восстановлении функции почек. Скорость клубочковой фильтрации, являющаяся реальным отражением состояния почечной функции, немедленно увеличивается при назначении сартанов и столь же быстро ухудшается при их отмене. Однако этот факт редко учитывается практическими врачами, а потому процент больных, которым сартаны назначены из соображений нефропротекции, крайне мал.

Сартаны играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ, прямо воздействуя на ангиотензиновые AT-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов, улучшая когнитивные функции у пожилых пациентов (SCOPE, LIFE). Однако церебропротективные свойства сартанов были бы однобокими в отношении исключительно профилактики ишемических инсультов, если бы с 80-х годов прошлого века не было известно об эксперименте братьев Brown, позволившем утверждать о предотвращении новых случаев геморрагического инсульта на фоне терапии сартанами. Научная суть теории заключается в блокаде сартанами рецепторов к ангиотензину II и последующему повышению его титра в тканях. Это обеспечивает постоянство тонуса крупных церебральных сосудов и защищает от перепадов давления мелкие дистальные резистивные сосуды (аневризмы Шарко–Бушара), разрыв и диапедезные кровотечения из которых являются морфологическим субстратом геморрагического инсульта, прогноз после которого несравним по тяжести с исходами инсульта ишемического.

Говоря об инсульте в целом и кардиоэмболическом инсульте в частности, следует отметить, что сартаны способны предотвращать первый и последующие эпизоды фибрилляции предсердий (ФП), в том числе у пациентов, принимающих антиаритмические препараты. Антиаритмический эффект сартанов отмечен у пациентов как с персистирующей, так и с пароксизмальной формой ФП, наиболее опасной в отношении фатальных тромботических событий.

Вышеперечисленные эффекты сартанов, в том числе гипотензивный, нефро- и церебропротективный, а также антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом, то есть блокадой ангиотензиновых рецепторов. В то же время выявлены интересные данные о влиянии сартанов на системы и процессы, не связанные с функционированием РААС.

Например, известно, что сартаны обладают достоверным, но при этом достаточно мягким и умеренным гипоурикемическим эффектом, а потому, с точки зрения рациональной фармакотерапии, должны применяться в составе комплексного лечения гипертензивных пациентов с подагрой. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Риск образования уратных камней и развития мочекаменной болезни на фоне применения сартанов при этом крайне невысок.

Сартаны замедляют интенсивность синтеза коллагена, например, у пациентов с синдромом Марфана их применение приводит к укреплению стенки аорты, предотвращает ее расширение и разрыв, что может быть клинически значимым у сосудистых больных, имеющих высокий риск диссекции аорты. Данная группа препаратов также способствует восстановлению мышц при различных видах миодистрофий, что может быть связано со способностью сартанов блокировать мощный стимулятор выработки коллагена, которым является трансформирующий фактор роста бета. Данное свойство сартанов может иметь клиническое применение, проявляющееся уменьшением ремоделирования сердца и сосудов у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде. Кроме того, антипролиферативные свойства сартанов предпочтительны для пациентов, перенесших операции реваскуляризации миокарда, вследствие уменьшения ими процесса разрастания соединительной ткани (пролиферации фиброцитов) и зарастания стентированных сосудов.

Затрагивая другие плейотропные эффекты сартанов, стоит отметить, что у пациентов, принимающих сартаны, на 35–40% реже развивается болезнь Альцгеймера, однако эта информация требует дальнейшего изучения и проведения клинических исследований, подобных изучению роли сартанов в терапии больных со злокачественными новообразованиями.

Как известно, кроме избирательной блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа сартаны способствуют стимуляции ангиотензиновых рецепторов 2-го типа, потенциальная значимость которой пока однозначно не определена. Однако в настоящее время точно известно, что их стимуляция посредством воздействия на миграцию эндотелиальных клеток препятствует образованию новых сосудов, уменьшает оксидативный стресс и способствует противовопухолевому эффекту.

Данное направление является одним из наиболее перспективных в дальнейшем изучении сартанов, но уже сегодня в литературе имеется информация о пациентах с поздними стадиями центрального рака легких, продолжительность жизни которых на фоне терапии сартанами на 3–3,5 месяца превышает таковую больных, не получающих сартаны.

Из всего вышесказанного можно обобщить, что за свой короткий (всего чуть больше 40 лет) период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые основные или вспомогательные препараты при лечении ряда социально значимых заболеваний. При этом их действие в комплексной фармакотерапии коморбидных больных настолько неповторимо и многогранно, что можно убежденно прогнозировать расширение официальных показаний к назначению сартанов в течение ближайших лет.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор

А. С. Скотников, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: skotnikov.as@mail.ru

"Настоящее Время" ЭФИР 4 июня

Написать ответ