Биохимические маркеры инфаркта миокарда

С.А. Рукавишникова. кандидат биологических наук,

В.А. Малышева ,

Т.А. Ахмедов ,

Л.Ю. Каминская ,

Е.О. Стародубова

Городская многопрофильная больница № 2,

Санкт-Петербург, Россия

На основании анализа существующих биохимических маркеров повреждения миокарда делается вывод о предпочтительности использования концентрации тропонина T или I по сравнению с МВ-фракцией креатинкиназы (КК-МВ), общей креатинкиназы (КК) или других биохимических маркеров (АСТ, АЛТ, ЛДГ).

Сердечно-сосудистые заболевания были и остаются основной причиной высокой смертности во многих странах, в том числе и в России. Несмотря на большой прогресс в лечении острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии – основных форм острого коронарного синдрома, на их долю приходится более 50% всех смертельных случаев. Определение инфаркта миокарда (ИМ) можно дать с различных точек зрения: клинической, электрокардиографической (ЭКГ), биохимической и морфологической. Термин ИМ имеет также социальное и психологическое значение, служит показателем важных проблем здравоохранения, распространенности заболевания в популяции и исходов болезни в клинических исследованиях.

Инфарктом миокарда считается гибель кардиомиоцитов, обусловленная длительной ишемией. Морфологически гибель клеток может иметь характер коагуляционного некроза и/или полос сокращения миоцитов и обычно переходит в онкоз. В меньшей степени гибель клеток может быть результатом апоптоза. Для того чтобы различить эти состояния, необходим тщательный анализ гистологических срезов опытным специалистом.

После начала ишемии миокарда гибель клеток наступает не сразу, но в течение ограниченного периода времени (до 15 мин. в экспериментах на животных). Через 6 ч. некроз миокарда можно определить при стандартном макро- и микроскопическом посмертном исследовании. Полный некроз кардиомиоцитов происходит за 4-6 ч. или более в зависимости от наличия коллатерального кровотока в зоне ишемии, постоянного или периодического характера окклюзии коронарной артерии и чувствительности миоцитов.

Биохимические маркеры некроза миокарда

В результате некроза миокарда в крови появляются различные белки, высвобождающиеся из поврежденных миоцитов: миоглобин, сердечные тропонины Т и I, креатинкиназа, лактатдегидрогеназа и многие другие.

Долгое время в клинической практике для диагностики состояния инфаркта миокарда использовалось определение активности только АЛТ, АСТ, креатинкиназы и ЛДГ. Далее, в зависимости от тяжести состояния пациента, проводилась диагностика осложнений острого ИМ – иследование газово-электролитного состава крови, общеклинические исследования и т.д.

В настоящее время для рутинной диагностики острого ИМ не рекомендуется определение уровня общей КК, так как этот фермент находится во многих тканях. Однако измерение общей КК имеет многолетнюю историю и некоторые врачи продолжают использовать его в эпидемиологических и научных целях. В этих случаях для более точной диагностики острого ИМ определение общей КК следует сочетать с определением более чувствительного биомаркера, такого как сердечный тропонин или КК-МВ. Пороговые значения общей КК должны быть значительно выше, чем сердечного тропонина и КК-МВ (по крайней мере, в два раза выше нормы). Для диагностики поражений сердца нельзя использовать определение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы), АСТ (аспартатаминотрансферазы), лактатдегидрогеназы и изоферментов лактатдегидрогеназы. АЛТ присутствует в очень больших количествах в печени и почках, в гораздо меньших – в скелетных мышцах и сердце. Повышенные уровни АСТ чаще вызваны ожирением (особенно у мужчин) или алкоголизмом. АСТ распределена во всех тканях тела, но наибольшая активность наблюдается в печени. Несколько меньшая – в сердце, скелетных мышцах и эритроцитах.

Наряду с другими клиническими факторами (например, остаточная функция левого желудочка сердца) степень повышения уровня биомаркеров влияет на клинический риск.

Диагноз инфаркта миокарда ставится тогда, когда уровень в крови чувствительных и специфичных биомаркеров, таких как сердечный тропонин и MB-фракция креатинкиназы (КК-MB), повышается при наличии клинических признаков острой ишемии. Эти биомаркеры отражают повреждение миокарда, но не указывают на его механизм. Поэтому увеличение уровня биомаркеров при отсутствии клинических признаков ишемии свидетельствует о необходимости исключения других причин поражения сердца, например, миокардита.

Предпочтительным биомаркером повреждения миокарда является описанный недавно сердечный тропонин (I или T), который обладает почти абсолютной специфичностью к сердечной ткани, а также высокой чувствительностью, позволяя диагностировать даже микроскопические зоны некроза миокарда. Повышенным уровнем сердечного тропонина должно считаться значение, превышающее 99-й перцентиль контрольной группы. Контрольные значения должны определяться в каждой лаборатории с помощью специфических анализов и с соответствующим контролем качества. Допустимая погрешность (коэффициент вариации) при 99-м перцентиле для каждого анализа должна составлять Ј10%. Каждая лаборатория должна подтверждать диапазон контрольных значений для своего контингента. Кроме того, необходимо поддерживать тщательное соблюдение правил работы лаборатории. Поскольку уровень сердечного тропонина может оставаться повышенным в течение 7-10 дн. и более после некроза миокарда, следует проявлять осторожность при приписывании повышенного уровня сердечного тропонина недавним клиническим событиям.

К биохимическим маркерам некроза миокарда относятся следующие:

1. максимальная концентрация тропонина Т или I, превышающая установленный предел (99-й перцентиль значений контрольной группы) хотя бы однократно в течение первых 24 ч. после появления клинических признаков;
2. максимальное значение КК-МВ (предпочтительно определять массу), в два раза превышающее верхний предел нормальных значений для данной лаборатории однократно в течение первых часов после появления клинических признаков.

Значения КК-МВ должны повыситься и снизиться; значения, остающиеся повышенными без изменений, чаще всего с ИМ не связаны. При отсутствии возможности определения уровня тропонина и КК-МВ, можно использовать общий уровень КК (более чем в два раза превышающий верхний предел нормы) или В-фракции КК, но эти два маркера значительно менее показательны, чем КК-МВ.

Если определение сердечного тропонина провести невозможно, наилучшей альтернативой является определение КК-МВ (массы). Это менее тканеспецифичный маркер, чем сердечный тропонин, но имеются данные, подтверждающие его клиническую специфичность при необратимом повреждении. Как и для сердечного тропонина, повышенным (т.е. выше установленного для ИМ предела) считается значение, превышающее 99-й перцентиль значений КК-МВ в контрольной группе. В большинстве случаев для постановки диагноза ИМ повышенный уровень биомаркеров должен наблюдаться в двух последовательных образцах крови.

В большинстве случаев образцы крови для анализа следует брать при поступлении в клинику, через 6–9 ч. и затем снова через 12–24 ч. если первые образцы были отрицательными, но имеется характерная клиническая картина. Для ранней диагностики рекомендуется определение быстро появляющихся биомаркеров (таких как изоформы КК-МВ или миоглобин) и биомаркеров, уровень которых повышается позже (например, сердечный тропонин) для подтверждения диагноза (рисунок).

Рис. Распределение роста концентрации различных биохимических маркеров во времени после острого инфаркта миокарда.

Кратные уровня cutoff ОИМ

Дни после приступа ОИМ (по данным WU AH et al. Clin Chem 1999;45:1104-1121.)

Данные нанесены на относительную шкалу, где 1,0 — пороговое значение концентрации маркеров в момент ОИМ.

ОИМ – острый инфаркт миокарда; ИБС – ишемическая болезнь сердца; КК – креатинкиназа.

Диагностика рецидива инфаркта чрезвычайно важна, потому что он является неблагоприятным прогностическим фактором. Диагностика рецидива инфаркта может представлять определенные трудности, поскольку повышение уровня сердечного тропонина может быть длительным и время первого повреждения миокарда трудно установить. Если в первом образце уровень сердечного тропонина высокий, то для уточнения времени возникновения инфаркта используется уровень биомаркеров с более коротким периодом персистенции, таких как КК-МВ или миоглобин, в последующих образцах.

Электрокардиография

На ЭКГ можно увидеть следующие признаки ишемии миокарда — характерные изменения сегмента ST и зубца Т, а также признаки некроза миокарда — характерные изменения в комплексе QRS. Рабочее определение острого или развивающегося ИМ при наличии соответствующих клинических симптомов, демонстрируемых с помощью ЭКГ в 12 отведениях, было установлено с использованием данных клинических и патологоанатомических корреляционных исследований. Следующие ЭКГ-критерии при отсутствии изменений формы комплекса QRS другой этиологии (блокады ножек пучка Гиса, гипертрофии левого желудочка, синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта) являются строгими показателями ишемии миокарда. Такие ишемические изменения могут быть ассоциированы с развивающимся ИМ.

Изменения ЭКГ, указывающие на ишемию миокарда, которая может прогрессировать при ИМ

1. Пациенты с подъемом сегмента ST:

Подтвержденно или предположительно вновь возникший подъем сегмента ST в точке J в двух или более смежных отведениях с пороговым значением і0,2 мВ в отведении V₁. V₂ или V₃ и і0,1 мВ в других отведениях (смежность во фронтальной плоскости означает следующую последовательность отведений: aVL, I, инвертированное aVR, II, aVF, III).

• Пациенты без подъема сегмента ST:

  а) депрессия сегмента ST;

  б) только аномалии зубца Т.

Подтвержденно или предположительно вновь возникшая депрессия сегмента ST, аномалии зубца Т или оба изменения должны наблюдаться в двух или более смежных отведениях. Кроме того, подтвержденно или предположительно вновь возникшая симметричная инверсия зубцов T і1 мм должна наблюдаться как минимум в двух смежных отведениях.

ЭКГ-критерии отражают ишемию миокарда, но недостаточны для установления ИМ. Окончательный диагноз некроза миокарда основан на обнаружении повышения уровня сердечных биомаркеров в крови. Подъем сегмента ST у пациентов с предполагаемым острым ИМ может быстро исчезнуть, спонтанно или после лечения. Влияние реперфузионной терапии на изменения сегмента ST следует учитывать при использовании ЭКГ для диагностики ИМ. У некоторых пациентов с быстрой нормализацией сегмента ST некроз миокарда не развивается. Депрессия сегмента ST, максимальная в отведениях V₁ -V₃. без подъема сегмента ST в других отведениях, считается признаком ишемии и/или инфаркта задней стенки, но для подтверждения диагноза в этом случае необходимо провести визуализирующее обследование. При наличии подтвержденно или предположительно вновь возникшей блокады левой ножки пучка Гиса подъем сегмента ST может быть связан непосредственно с блокадой, что затрудняет или делает невозможным установление диагноза острого инфаркта, в этом случае потребуется дальнейшее обследование. Высокие и заостренные зубцы Т (гиперострые зубцы Т) отмечаются в самом начале острого ИМ.

Введение не так давно в клиническую практику определения концентрации тропонинов Т и I позволяет диагностировать повреждение миокарда с высокой точностью, чувствительностью и специфичностью. При ишемии миокарда в настоящее время стало возможным диагностировать инфаркт даже минимального размера наряду с более крупными инфарктами. Сейчас стало ясным, что повреждение любого количества кардиомиоцитов, сопровождающееся изменением концентрации тропонинов, ухудшает прогноз пациента. Это более значимо в отношении пациентов со спонтанными приступами по сравнению с пациентами после коронарных вмешательств. По результатам анализа доступных современных данных, не существует такого увеличения концентрации сердечных тропонинов, которое можно было бы считать безопасным. Увеличение концентрации любой степени ассоциировано с ухудшением прогноза.

В клинической практике для диагностики ИМ предпочтительнее использовать концентрацию тропонина Т или I по сравнению с КК-МВ, общей КК или другими биохимическими маркерами. Оценка степени повреждения миокарда (размера инфаркта) также является важной конечной точкой в исследованиях. Введение в широкую практику определения уровня тропонина, обладающего большей диагностической чувствительностью, несомненно, приведет к увеличению количества состояний, расцененных как ИМ.

В настоящее время у врачей-кардиологов ГМПБ №2 существует возможность определения уровня тропонина I и МВ-фракции креатинкиназы, однако ввиду высокой стоимости этих тестов (440 и 600 руб. за исследование) биохимическими маркерами по-прежнему остаются определение ЛДГ и трансаминазы.

Рекомендуемые лабораторные тесты

Биохимические маркеры в диагностике и оценке ОКС

Биохимические маркеры миокардиального некроза Натрийуретические пептиды Биохимические маркеры воспаления Биохимические маркеры ишемии

Рекомендации NACBLM по использованию биохимических маркеров для диагностики инфаркта миокарда (2008 г.)

Биомаркеры некроза миокарда следует измерять у всех пациентов с клинической картиной, характерной для ОКС. При подозрении на ИМ клиническую картину (история болезни, физический осмотр) и данные ЭКГ следует оценивать в сочетании со значениями биомаркеров. Кардиальный тропонин является предпочтительным маркером при диагностике ИМ. Если его измерение невозможно, приемлемая альтернатива – измерение КК МВ. Кровь для тестирования следует собирать при поступлении пациента в больницу. Время последующего серийного сбора образцов зависит от клинических обстоятельств. В большинстве случаев кровь следует собирать при поступлении и спустя 6–9 часов. При наличии в истории болезни данных, подтверждающих ОКС, следующие отклонения говорят о некрозе миокарда, характерном для ИМ, если: Максимальная концентрация кардиального тропонина, превышающая 99 перцентиль, выявляется по меньшей мере в одном случае в течение первых суток после клинического проявления ОКС. Максимальная концентрация КК МВ превышает 99 перцентиль в 2–х последовательных образцах. У пациентов, поступающих в пределах 6 часов после появления симптомов, возможно измерение раннего маркера некроза миокарда в дополнение к кардиальному тропонину. Наиболее изученный маркер для этой цели – миоглобин. Вопрос специфичности сердечных тропонинов не следует связывать с вопросом о механизме повреждения (например, ИМ или миокардит). Общую КК, активность КК МВ, АСТ, ЛДГ, ГБДГ не рекомендуетсяизмерять в качестве биомаркера при диагностике ИМ.

Рекомендации по использованию биохимических маркеров для стратификации риска

Среди пациентов с подозрением на ОКС следует проводить раннюю стратификацию риска на основании комплексной оценки симптомов, клинического обследования, данных ЭКГ и результатов измерения биомаркеров. Кардиальный тропонин является предпочтительным маркером при стратификации риска и его, по возможности, следует измерять у всех пациентов с подозрением на ОКС. У пациентов с клинической картиной характерной для ОКС максимальную (пиковую) концентрацию, превышающую 99 перцентиль, следует рассматривать как указание на повышенный риск смерти и повторного ишемического события. Кровь для тестирования следует собирать при поступлении пациента в больницу. Время сбора последующих серийных образцов зависит от клинических обстоятельств. В большинстве случаев кровь следует собирать при госпитализации и спустя 6–9 часов.

Источник:   “Myocardial Infarction Redefined–A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology J. Am. Coll . Cardiol .36, 959– 962, 2000 ( American Heart Ass . 2008).

Маркеры повреждения миокарда

В настоящее время считается доказанным, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) в более чем 80% случаев выступает тромбоз коронарной артерии, возникающий, как правило, на месте атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. По мере гибели кардиомиоциты высвобождают в кровоток огромное количество биологически активных веществ, в том числе внутриклеточные ферменты, включая АСТ, КК, ЛДГ, а также ряд специфических белков, таких как миоглобин, тропонины Ти I. Определение некоторых их них используется в клинической практике в качестве маркеров повреждения миокарда (миокардиальных маркеров).

Биомаркеры некроза миокарда

Биохимические маркеры некроза миокарда.

Прочитайте:

Идеальный биохимический маркер должен обладать наивысшей специфичностью и чувствительностью в отношении некроза миокарда, в течение короткого времени после начала симптомов ИМ достигать в крови диагностических значимого уровня, этот уровень должен сохраняться в течение многих дней. В настоящее время маркера, полностью отвечающего всем этим требованиям, не существует, поэтому для диагностики ИМ рекомендуется параллельно использовать два маркера – «ранний» и «поздний». Содержание «раннего» маркера при ИМ диагностически значимо повышается в крови в первые часы заболевания, «поздний» – достигает диагностически значимого уровня только через 6-9 ч, но обладает высокой специфичностью в отношении некроза миокарда.

Патогномоничным для инфаркта миокарда является повышение активности ферментов не менее чем в 1,5-2 раза с последующим снижением до нормальных значений.

При инфаркте миокарда сердечные тропонины Т и I, как маркеры некроза миокарда из-за их большей специфичности и надежности предпочтительнее традиционно определяемых КФК и ее МВ фракции. Повышенный уровень сердечных тропонинов T или I отражает некроз клеток миокарда. Определение сердечных тропонинов позволяет обнаружить повреждение миокарда примерно у трети больных без повышения МВ КФК. Для подтверждения или исключения повреждения миокарда необходимы повторные заборы крови и измерения в течение 6-12 часов после поступления и после любого эпизода сильной боли в грудной клетке.

Миоглобин является относительно ранним маркером, тогда как повышение МВ КФК и сердечные тропонины появляется позже. Сердечных тропонины могут оставаться повышенными в течение 1-2 недель, что затрудняет диагностику повторного некроза у больных с недавним ИМ.

Сердечные тропонины является предпочтительными маркерами в диагностике ИМ. Измерение массы МВ креатинфосфокиназы является приемлемой альтернативой, если тропонин недоступен.

Рис. Биохимические маркеры некроза миокарда и изменения их содержания в крови после болевого приступа.

* Вертикальная ось — содержание маркера в крови по отношению к уровню, достаточному для диагноза ОИМ (диагностическому уровню для ИМ), принятому за единицу.

Концентрация тропонина Т в крови прямо пропорциональна размерам очага некроза и достигает наибольших величин при обширном трансмуральном инфаркте миокарда.

Определение концентрации тропонина Т в крови позволяет также судить об эффективности тромболитической терапии при ИМ. Для этого есть формула Katus и соавт. (1989):

Где К14 – концентрация тропонина Т в крови через 14 ч после начала ангинозного приступа

К32 – концентрация тропонина Т в крови через 32 ч.

Если величина К > 1, тромболитическая терапия эффективна, если величина К

Показано что содержание тропонина T в плазме крови выше 0,1-0,2 мг/л ухудшает как краткосрочный, так и долгосрочный прогноз при ОКС и ассоциируется с увеличением риска смерти более чем в 8 раз.

Для проведения анализа методом «сухой химии» на тест-полоску наносят 150 мл крови. Результат считывают через 20 мин. Если концентрация тропонина T превышает 0,2 мг/л (нг/мл), то на тест-полоске появляются две линии. При наличии одной (контрольной) линии тест считают отрицательным (в ранние сроки для исключения ИМ тест рекомендуют повторить через несколько часов). Отсутствие контрольной линии свидетельствует о том, что провести тест не удалось.

Для уточнения диагноза достаточно провести однократное исследование тропонина T через 12-24 ч после поступления в стационар. Метод прост и доступен, отличается высокой чувствительностью и специфичностью.

Таблица 1. Свойства маркеров некроза миокарда.