Нитраты при инфаркте миокарда. Нитраты в первые часы инфаркта миокарда
Нитроглицерин и нитраты «как класс» в рекламе не нуждаются. Нитроглицерин под язык! — каждому клиницисту знакомо его «волшебное» действие при лечении стенокардии, впервые описанное в 1879 г. д-ром Murrell. Нашим врачам известен также изосорбида динитрат для внутривенного введения, который отсутствует пока в клинической практике США.
Назначение нитратов позволяет:
— снизить пред- и постнагрузку за счёт смешанной вазодилятации (тем самым уменьшить потребность миокарда в кислороде);
— улучшить венечный кровоток (в том числе коллатеральный) за счёт прямой вазодилятации;
— предупредить коронароспазм;
— снизить агрегационную способность тромбоцитов.
До эпохи гигантомании в проведении клинических исследований и в дотромболитическую эру было собрано достаточно доказательств эффективности нитроглицерина при лечении инфаркта миокарда. Отметим, например, работу В. I. Jugdutt и др. (1988). Эти авторы у 310 больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST изучали эффективность длительного (в течение 36 ч) внутривенного капельного введения нитроглицерина (в малой дозировке для предупреждения выраженной гипотензии).
Всем больным проводили эхокардиографию при поступлении, спустя 6, 24, 48 ч, а также 10 сут. Терапия нитроглицерином приводила к уменьшению величины инфаркта миокарда (по данным активности КФК в крови), а также снижала частоту развития осложнений, способствовала более быстрому восстановлению функции левого желудочка и замедлению процессов его ремоделирования. У больных передним инфарктом миокарда достоверно уменьшалась внутрибольничная смертность, а также смертность через 3 и 12 мес.
Анализ обобщённых результатов дотромболитических исследований эффективности нитратов при инфаркте миокарда показал, что внутривенное назначение нитроглицерина позволяет снизить риск смерти на 35 % (2042 пациента, S. Yusuf et al. 1988). При использовании нитратов per os, в частности изосорбида мононитрата, также отмечена тенденция к снижению летальности при инфаркте миокарда (L. G. Fitzgerald, E. D. Bennett, 1990).
При терапии нитратами снижение внутрибольничной смертности происходило в основном в течение первой недели.
В двух больших исследованиях. проведенных в эру тромболизиса, — ISIS-4 и GISSI-3 (подробнее о них в разделе «Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента») не наблюдалось достоверного снижения смертности на фоне лечения нитратами. В ISIS-4 изучали эффективность приёма изосорбида мононитрата (при рандомизации 30 мг препарата длительного действия, затем ещё 30 мг через 10— 12 ч, после чего по 60 мг в сутки в течение 6 недель), а в GISSI-3 — нитроглицерина (на протяжении первых суток вводили внутривенно, затем ежедневно использовали пластырь — 10 мг в течение 4 недель). В качестве примера приводим результаты исследования GISSI-3.
Однако эти данные нельзя считать «приговором » нитратам при лечении инфаркта миокарда, так как в обоих этих исследованиях больше половины больных из контрольной группы также принимали нитраты.
Оглавление темы «Лекарственная терапия инфаркта миокарда»:
Нитраты при инфаркте
В первые 3-5 суток инфаркта миокарда желательны большие дозы нитратов: сустак-форте до 10-12 таблеток в сутки, сустак-мите по 2 таблетки 5-8 раз в сутки или адекватные дозы других нитратов. В условиях специализированного отделения через сосудистый катетер в подключичную вену вводят 1% раствор нитроглицерина. Суточная доза его в количестве от 3 до 12 мл растворяется во флаконе с 400 мл изотонического раствора или реополиглюкина и непрерывно капельно вводится на протяжении 3-4 суток, затем больной переводится на пероральныи прием пролонгированных нитратов в несколько меньших дозах: сустак — форте по 1 таблетке 4-6 раз в сутки или нитросорбид по 20 мг 4-5 раз в сутки и т.д.
По современным данным, интенсивная терапия нитратами, особенно внутривенное длительное введение нитроглицерина, снижает преднагрузку, уменьшает потребление миокардом кислорода, улучшает коронарный кровоток, ограничивает размеры инфаркта миокарда, снижает риск фибрилляции желудочков, оказывает кардиотоническое и антиагрегационное действие. Вводимый по этой методике нитроглицерин урежает случаи внезапной смерти, предупреждает развитие сердечной астмы и отека легких, способствует более быстрой динамике ЭКГ.
Комбинация нитратов и бета-адреноблокаторов является на сегодня наиболее предпочтительной по выраженности положительного действия. Попытки заменить эту комбинацию другими средствами, как правило, ведут к ухудшению непосредственных и отдаленных результатов лечения.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Е.В. Алимова, М.П. Козырева
Терапия нитратами больных ишемической
болезнью сердца в условиях поликлиники
(Пособие для врачей)
Содержание
Введение
Нитраты занимают одно из основных мест в лекарственной терапии ишемической болезни сердца. Эти препараты обладают отчетливым антиишемическим действием, за счет которого они способны купировать и предупреждать приступы стенокардии, значительно повысить переносимость больным физической нагрузки и улучшить качество жизни больного.
Наличие в настоящее время различных препаратов из группы нитратов и их многочисленных лекарственных форм ставит перед врачом трудную задачу выбора оптимального лекарства у конкретного больного. Кроме того, существуют различные способы назначения нитратов (непрерывный, прерывистый), в преимуществах и недостатках которых практическому врачу порой нелегко разобраться. Между тем неверно назначенная терапия нитратами может значительно снизить эффективность лечения, привести к ухудшению их действия вследствие развития привыкания, а иногда вызвать и такие нежелательные эффекты как синдром отмены или синдром отрицательного последействия.
Общая характеристика нитратов
Нитраты, а точнее, нитровазодилататоры, являются старейшей группой антиангинальных препаратов. Они используются для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение более чем столетия. Надежность эффекта этой группы препаратов позволяет и в настоящее время рассматривать их в качестве основных средств для купирования и предупреждения приступов стенокардии.
Классификация нитратов
Нитраты классифицируются по химической структуре, лекарственной форме, продолжительности действия. Из препаратов, относящихся к группе органических нитратов, в настоящее время используются три: нитроглицерин (точнее, глицерина тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Последний препарат в качестве самостоятельного лекарственного средства стал использоваться относительно недавно, он является естественным метаболитом изосорбида динитрата, т.е. образуется из него при прохождении через печень.
Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому oни доступны в многочисленных лекарственных формах. Эти лекарственные формы можно подразделить на следующие:
1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся таблетки нитроглицерина для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также таблетки изосорбида динитрата для разжевывания.
2. Для приема внутрь. Это различные таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата.
3. Для накожного применения. Мази нитроглицерина и специальные наклейки (пластыри) нитроглицерина для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 часов.
4. Для внутривенного введения. Ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата.
Нитраты можно подразделить также по продолжительности действия:
1. Препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч). Сюда относятся прежде всего таблетки нитроглицерина для приема под язык, различные аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.
2. Препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч). Сюда относятся обычные таблетки изосорбида динитрата (например, отечественный препарат нитросорбид), обычные таблетки изосорбид-5-мононитрата, а также таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь (сустак, нитронг, нитрокор и пр.). К этим препаратам относятся также и так называемые буккальные лекарственные формы нитратов.
3. Препараты значительно пролонгированного действия: специальные таблетки или капсулы изосорбида динитрата (кардикет . изокет ) и изосорбид-5-мононитрата (эфокс ), пластыри с нитроглицерином для накожного применения (депонит). Действие таких таблеток и капсул может продолжаться до 15 ч, а пластырей — до 24 ч.
Механизм действия нитратов
Нитраты в первую очередь являются венодилататорами, т.е. препаратами, расширяющими периферические венозные сосуды. Вследствие такого действия наблюдается депонирование крови в венах и снижается приток крови к сердцу (уменьшается так называемая преднагрузка на сердце). Это приводит к уменьшению давления внутри сердца в диастолу, снижению напряжения стенки миокарда, в результате чего снижается потребность миокарда в кислороде.
Вазодилатирующим действием обладают не сами нитраты, а продукты их метаболизма. Конечным продуктом превращения нитратов в организме является окись азота (NO), образующаяся в клетках эндотелия сосудов. Окись азота стимулирует фермент — растворимую гуанилатциклазу, которая вызывает увеличение уровня гуанозин-3-5-циклического монофосфата в гладкомышечных клетках сосуда и оказывает релаксирующее действие.
Окись азота идентична так называемому эндогенному релаксируюшему фактору эндотелиального происхождения. Открытие этого фактора показало клиническую значимость NO-содержащих лекарств (в первую очередь нитратов). Стало ясно, что вазодилатирующие эффекты нитратов не зависят от целостности эндотелия. Поэтому эти препараты могут рассматриваться в качестве фармакологических заместителей эндогенного релаксирующего фактора у больных с эндотелиальной дисфункцией.
Для процесса образования окиси азота из нитратов необходимы так называемые сульфгидрильные группы. Существуют препараты, содержащие в своем составе такие группы — так называемые доноры сульфгидрильных групп. К ним относятся некоторые аминокислоты и их производные, в частности, N-ацетилцистеин и метионин, а также некоторые ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, в первую очередь каптоприл. Совместное назначение всех этих препаратов с нитратами потенцирует действие последних (см. ниже).
Основные показания к назначению нитратов
Нитраты назначают как антиангинальные препараты при всех формах стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, нестабильной стенокардии. Их назначают также при остром инфаркте миокарда для уменьшения признаков ишемии и ограничения его размеров. Нитраты особенно эффективны у больных острым инфарктом миокарда, у которых по тем или иным причинам не проводилось лечение тромболитиками.
Нитраты назначают при хронической сердечной недостаточности для улучшения гемодинамики, а также при острой сердечной недостаточности — приступах сердечной астмы и отеке легких.
Применение нитратов при других заболеваниях
Имеются данные о том, что нитраты могут быть эффективны при лечении почечных и печеночных колик, кардиоспазма. Есть сведения, что при применении нитратов снижается давление в системе портальной вены, поэтому их можно использовать у больных с циррозами печени.
Клиническое действие нитратов у больных ИБС
Нитраты являются антиангинальными или, точнее, антиишемическими препаратами. Они препятствуют возникновению ишемии миокарда и стенокардии как ее основного проявления. Поэтому назначать нитраты при хронически протекающей ишемической болезни сердца следует только тем больным, у которых имеются признаки так называемой преходящей ишемии миокарда. Наличие последней доказывается с помощью расспроса больного, а также объективными методами — пробой с дозированной физической нагрузкой и амбулаторным ЭКГ-монитерированием.
При лечении нитратами отмечается исчезновение или уменьшение количества приступов стенокардии и улучшение переносимости физической нагрузки. Это действие можно оценить объективно, с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или на велоэргометре.
У больных с сердечной недостаточностью нитраты способствуют уменьшению застойных явлений, улучшению гемодинамики, улучшают переносимость физической нагрузки.
Эффективные дозы нитратов
Для нитратов, как и для других антиангинальных препаратов, характерна значительная индивидуальная вариабельность эффективных доз. Так, например, для обычных таблеток изосорбида динитрата — препарата нитросорбид — величина эффективной разовой дозы колеблется от 5 до 100 мг (у большинства больных она колеблется от 10 до 20 мг). Из этого следует, что лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным.
В идеале для больного стабильной стенокардией определять эффективную дозу нитрата нужно с помощью теста с дозированной физической нагрузкой. Однако на практике это мало реально. Поэтому для определения эффективной дозы нитрата можно прибегнуть к косвенному методу — оценке изменений систолического артериального давления на прием препарата. Показано, что после приема эффективной дозы нитрата величина систолического артериального давления в состоянии покоя снижается обычно на 10-20 мм рт. ст. Меньшая реакция этого показателя свидетельствует о недостаточном эффекте, большая — об избыточном эффекте.
Чтобы определить реакцию конкретного больного на прием нитрата, следует измерить у него артериальное давление до приема лекарства (не менее 3 раз в положении сидя), затем дать препарат и повторить измерения во время предполагаемого максимума эффекта. Для каждой лекарственной формы нитратов максимум эффекта наступает в разное время, в среднем после приема внутрь обычных таблеток он наступает через 1 ч, после приема таблеток пролонгированного действия — через 2-3 ч.
Побочные действия нитратов
Нитраты не являются токсичными препаратами. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при назначении их в дозах, в десятки раз больше терапевтических.
Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать вазодилатацию. Чаще всего они проявляются в появлении головной боли, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности, а иногда совсем проходит. У некоторых больных, однако, при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы), в таких случаях от приема нитратов приходится отказываться.
При избыточном вазодилатирующем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При сильном снижении давления может возникнуть коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность вазодилатирующего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитрата возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо у больных, у которых был длительный перерыв в приеме нитратов.
Противопоказания к назначению нитратов
Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Эти препараты следует с осторожностью назначать людям с пониженным артериальным давлением, однако у больных со стабильным состоянием гемодинамики четкой границы артериального давления, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например, при инфаркте миокарда, осложненным кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточностью нитраты следует назначать с большой осторожностью и только под прикрытием препаратов, позволяющих контролировать уровень артериального давления.
Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.
Применение нитратов может ухудшить состояние больных с выраженным пролапсом митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, поэтому у таких больных использование нитратов нежелательно.
Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале 20-го века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Более того, при открытоугольной форме глаукомы нитраты снижают внутриглазное давление. При закрытоугольной форме глаукомы нитраты не влияют на внутриглазное давление, однако и при этой форме заболевания они не могут считаться противопоказанными.
Возможность комбинирования нитратов с другими препаратами
Бета-адреноблокаторы. Нитраты очень хорошо комбинируются с бета-адреноблокаторами. При использовании такой комбинации часто наблюдается взаимное потенцирование антиангинального эффекта. Побочные действия и нитратов, и бета-адреноблокаторов при их совместном назначении, напротив, взаимно ослабляются.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция. Поскольку нитраты являются вазодилататорами, то их комбинация с другими препаратами, также обладающими вазодилатирующими свойствами, не является обоснованной. Так, не следует, как правило, комбинировать нитраты с дигидропиридиновыми антагонистами кальция — нифедипином, амлодипином, фелодипином, которые также обладают выраженными вазодилатирующими свойствами. При совместном назначении нитратов с этими препаратами, во-первых, возникает не усиление их действия, а ослабление, во-вторых, значительно возрастает риск побочных эффектов, в первую очередь тех, которые связаны с избыточным сосудорасширяющим действием: значительного снижения артериального давления, головокружения, обморочного состояния. При совместном назначении нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно также появление парадоксального проишемического действия, т.е. провокация приступов стенокардии. Причиной этого может быть значительное снижение артериального давления и ухудшение вследствие этого перфузии атеросклеротически суженных коронарных артерий, а также увеличение потребности миокарда в кислороде вследствие возникшей тахикардии.
Замедляющие пульс антагонисты кальция. Нитраты хорошо сочетаются с замедляющими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Как и при совместном назначении нитратов и бета-адреноблокаторов, при комбинации нитратов и замедляющих пульс антагонистов кальция наблюдается взаимное потенцирование антиангинального эффекта, побочные же действия каждого из препаратов могут ослабляться. Так, эти препараты ослабляют выраженность вызываемой нитратами тахикардии.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Нитраты вступают в фармакологическое взаимодействие с ингибиторами АПФ, при этом может наблюдаться взаимное потенцирование эффекта каждого из препаратов. Иногда это может оказаться весьма полезным, помогая преодолеть сниженную чувствительность к нитратам, усилить их эффект в тех случаях, когда развилось привыкание к ним. Однако это же действие может быть и нежелательным, поскольку оно может усилить побочные действия нитратов, в частности привести к значительному снижению артериального давления, в редких случаях — к развитию коллаптоидного состояния. Описаны случаи усиления ишемии миокарда при совместном назначении нитратов и ингибиторов АПФ. Поэтому комбинировать нитраты с ингибиторами АПФ, надо осторожно, назначая первоначально и те и другие препараты в уменьшенных дозах.
Препараты-доноры сульфгидрильных групп. Нитраты вступают также во взаимодействие с препаратами, содержащими в своем составе так называемые сульфгиррильные группы, в первую очередь — аминокислотами метионином и N-ацетилцистеином. Эти так называемые доноры сульфгидрильных групп способны усиливать действие нитратов, иногда довольно значительно. Поэтому метионином можно пользоваться в тех случаях, когда необходимо усилить действие нитратов. Стресс системы, тредмил стресс система dixion.
Метионин используется в медицине для лечения заболеваний печени, а N-ацетил-цистеин — как отхаркивающий препарат (под названием АЦЦ). Поэтому взаимодействие с этими препаратами вполне может возникнуть в практике лечения больных ИБС с сопутствующими заболеваниями легких и печени.
Сердечные гликозиды. При совместном назначении нитратов и сердечных гликозидов не наблюдается признаков фармакокинетического взаимодействия (как это наблюдается при совместном назначении, например, верапамила и сердечных гликозидов), поэтому при комбинированном назначении нитратов и сердечных гликозидов коррекции дозы последних не требуется.
Диуретики. Нитраты хорошо комбинируются со всеми диуретиками. Назначение диуретиков способно ослаблять выраженность привыкания к нитратам и может использоваться как один из способов борьбы с привыканием к нитратам (см. ниже).
Силденафил (виагра). Этот препарат имеет вполне определенное сходство в механизме действия с нитратами. Поэтому при совместном применении нитратов и виагры наблюдается взаимное потенцирование их эффектов, что может привести к значительному снижению артериального давления, иногда — к возникновению ишемии миокарда. Описаны случаи возникновения инфаркта миокарда при совместном назначении нитратов и виагры.
Развитие привыкания (толерантности) к нитратам
Под привыканием, или толерантностью, понимают ухудшение эффекта препарата при регулярном его применении. То, что эффект нитратов может со временем ухудшаться, было известно еще в конце XIX века, когда нитраты только начали применять в клинике. Длительное время, однако, высказывались сомнения, имеет ли развитие привыкания к нитратам клиническую значимость. В настоящее время стало очевидным, что при регулярной терапии нитратами в ряде случаев их клиническое действие может ослабевать, а иногда и исчезать.
Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Так, показано, что при регулярном назначении обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10-20 мг 4 раза в день в течение 1 месяца полная потеря эффекта наступает у 10-15% больных стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60-70% больных эффект препарата существенно ухудшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10-15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания).
В среднем выраженность привыкания к нитратам тем более проявляется, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. Поэтому при назначении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации препарата в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при назначении лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день.
Привыкание к нитратам иногда может развиться очень быстро — в течение нескольких дней или даже часов. Такое наблюдается в тех случаях, когда длительно поддерживается равномерная концентрация препарата. Например, нередко при внутривенном назначении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ухудшения эффекта появляются уже через 10-12 ч после начала введения.
Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.
Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат не присутствует в организме или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться, и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам — метод их прерывистого назначения (см. ниже).
Тактика врача при развитии привыкания к нитратам
Если врач констатирует ухудшение эффекта нитрата при его регулярном назначении, то он должен в первую очередь исключить — не связано ли это с ухудшением течения основного заболевания. Хорошо известно, например, что при появлении нестабильной стенокардии для купирования приступа загрудинных болей больному может потребоваться несколько таблеток нитроглицерина, а не одна как раньше, когда стенокардия была стабильной.
Если врач убеждается, что действие нитрата ухудшилось не вследствие прогрессирования заболевания, то он может констатировать развитие привыкания к препарату. Для восстановления эффективности лечения можно прибегнуть к следующим действиям:
1. Увеличить дозу препарата. Как правило, повышение дозы нитрата приводит к восстановлению эффекта. Однако нередко это приводит к развитию привыкания и к увеличенной дозе препарата через некоторое время.
2. Назначить в дополнение к нитрату другой препарат, обладающий способностью потенцировать действие нитратов. Этого можно добиться с помощью назначения так называемых доноров сульфгидрильных групп (простейшим представителем которых является аминокислота метионин) или препаратов — ингибиторов АПФ — каптоприла, эналаприла и др.
3. Отменить нитрат и назначить вместо него антиангинальный препарат другого механизма действия (не из группы нитровазодилататоров). Отмена нитрата должна всегда проводится постепенно (в течение 2-3 дней), чтобы не вызвать появления синдрома отмены (см. ниже). Не следует думать, что назначение одного нитрата вместо другого (например, препарата изосорбида динитрата или изосорбид-5-мононитрата вместо препарата нитроглицерина) может решить проблему, поскольку привыкание развивается ко всем препаратам этой группы. После нескольких дней отмены чувствительность к нитратам обычно восстанавливается, их можно назначать вновь, но уже таким образом, чтобы свести риск развития привыкания к минимуму (см. ниже).
Способы предупреждения развития привыкания к нитратам
Единственным надежным способом профилактики развития привыкания к нитратам является их прерывистое назначение, т.е. назначение таким образом, чтобы препарат действовал непостоянно. Существуют следующие способы прерывистого назначения нитратов.
1. Назначение препаратов эпизодически, только тогда, когда у больного имеется потребность в них. Для больных стабильной стенокардией напряжения такой способ предполагает назначение препарата непосредственно перед ситуациями, способными вызвать появление приступа, в частности, перед предполагаемыми физическими нагрузками. Такой способ приема нитратов называют спорадическим. Он удобен и эффективен лишь для больных с относительно нетяжелым течением стенокардии (1 или 2 функционального класса). Для спорадического приема нитратов весьма удобны препараты, дающие быстрый, выраженный и короткий эффект, например сублингвальные или буккальные лекарственные формы. Очень удобны для этих целей аэрозоли изосорбида-динитрата (например, препарат изокет-спрей).
2. Назначение нитратов таким образом, чтобы создать эффект в дневное время (т.е. тогда, когда у больных стабильной стенокардией напряжения есть потребность в препарате) и не создавать эффект в ночное время (тогда, когда потребности в препарате у больных стабильной стенокардией напряжения нет). Для этого можно назначать следующие лекарственные форма нитратов:
1) Таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина умеренно пролонгированного действия. Их назначают 2 или 3 раза в день (утром, днем и вечером) и не назначают на ночь.
2) Таблетки изосорбида динитрата или изосорбид-5-мононитрата значительно пролонгированного действия (например, препараты кардикет 60 мг или эфокс-лонг). Их назначают 1 раз в день в утреннее время. Такой способ очень удобен для больного, он позволяет добиться достаточно равномерного эффекта в дневное время. Очень важно, что при таком способе приема нитратов не развивается синдром рикошета (см. ниже).
3) Накожные лекарственные формы нитроглицерина. Препарат апплицируется утром и снимается с кожи на ночь. Такой способ таит в себе риск появления синдрома рикошета в ночное время (см. ниже).
Известно, что прием некоторых препаратов вместе с нитратами может способствовать ослаблению развития привыкания. Таким действием могут обладать ингибиторы АПФ, доноры сульфгидрильных групп. Известно также, что регулярное назначение диуретиков вместе с нитратами способно уменьшить выраженность развития привыкания к последним.
Развитие синдрома отмены и синдрома рикошета
О существовании синдрома отмены нитратов известно очень давно, однако длительное время велись споры о том, имеет ли синдром отмены нитратов клиническую значимость. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение терапии нитратами может вызывать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии (в том числе у больных, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение переносимости физической нагрузки. В очень редких случаях внезапная отмена терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения вплоть до развития острого инфаркта миокарда.
Появление синдрома отмены нитратов возможно и при резком прекращении неэффективной терапии, например тогда, когда к препарату развивается привыкание. Нередко врачи, видя отсутствие эффекта лекарства или уменьшение его эффекта, принимают решение отменить терапию. Развитие синдрома отмены в таких случаях может быть совершенно неожиданным.
Очень важно, что синдром отмены нитратов может развиться не только на фоне полной отмены терапии, но и в кратковременные периоды отсутствия препарата в организме, в частности, на фоне прерывистой терапии нитратами. Такой синдром кратковременной отмены нитратов носит название синдрома отрицательного последействия, или синдрома рикошета.
Появление синдрома рикошета возможно даже после однократного назначения некоторых нитратов, в первую очередь тех, действие которых заканчивается очень быстро вследствие того, что быстро спадает их концентрация в крови. В таком случае наступает как бы «отрицательное последействие» лекарства. Оно может проявляться ухудшением самочувствия больного, иногда — появлением ишемии миокарда. Описано развитие синдрома рикошета через 5-6 ч после однократного приема препаратов нитроглицерина для приема внутрь — сустака-форте, нитрокора и некоторых других.
Возникновение синдрома отмены может наблюдаться также в ночное время, после того, как больной снял с кожи на ночь наклейку нитроглицерина в тех случаях, когда рекомендуется прерывистый прием этого препарата для предотвращения развития привыкания к нему.
Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата умеренно пролонгированного и значительно пролонгированного действия. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении спадает достаточно медленно. Поэтому эти препараты можно назначать прерывисто.
Основные принципы терапии нитратами
Терапия нитратами не должна проводиться рутинно. Назначение нитратов по шаблону — по 1 таблетке 3 раза в день — не дает полноценного эффекта, способствует развитию привыкания и фактически дискредитирует препараты этой группы. Лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным, оно должно учитывать тяжесть заболевания и особенности его течения, а также особенности реакции на нитраты конкретного больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения.
Больные с доказанной ИБС, у которых нет признаков преходящей ишемии миокарда
Если у больного с доказанным диагнозом ИБС (например, с инфарктом миокарда в анамнезе) отсутствует преходящая ишемия миокарда (нет приступов стенокардии, отрицательный результат пробы с дозированной физической нагрузкой, отсутствие признаков ишемии при суточном ЭКГ-мониторировании), то в терапии нитратами нет никакой необходимости.
Больные стабильной стенокардией напряжения
Тактика лечения больных стабильной стенокардией напряжения нитратами зависит от ее тяжести, для оценки которой можно пользоваться определением функционального класса стенокардии.
При стенокардии напряжения 1-го функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.
Больным стенокардией 2-го функционального класса нитраты также можно назначать перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако, когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, то приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назначать препараты умеренно пролонгированного действия и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если же у больного, например, приступы стенокардии возникают только при ходьбе на работу и с работы и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода.
При стенокардии напряжения 3-го функционального класса нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.
При стенокардии напряжения 4-го функционального класса нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день — утром и вечером. Такой способ приема нитратов сопряжен с высоким риском развития привыкания.
Больные с вазоспастической стенокардией
Больным с чисто вазоспастической стенокардией, возникающей в ночное время, назначают нитраты значительно пролонгированного действия на ночь. Для этого удобны таблетки изосорбида динитрата или изосорбид-5-мононитрата. Если приступы вазоспастической стенокардии возникают в дневное время, то лечение проводят так же, как и при стабильной стенокардии напряжения, учитывая частоту приступов и характер их возникновения.
Если приступы вазоспастической стенокардии возникают редко и непредсказуемо, то целесообразнее купировать их быстродействующими лекарственными формами нитратов (например, аэрозолями).
Больные с нестабильной стенокардией
Больным нестабильной стенокардией нитраты назначают только постоянно, как и больным стабильной стенокардией напряжения 4-го функционального класса. Прерывистый способ назначения нитратов неприемлем для данной категории больных, так как таит в себе риск развития синдрома рикошета. Таким больным нитраты нередко вводят внутривенно, чтобы обеспечить более выраженный эффект. Однако, как правило, такого же эффекта можно добиться и с помощью других лекарственных форм нитратов, назначая их в достаточно больших дозах, и с такой частотой, которая обеспечит постоянный эффект. Так, например, можно назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 или 3 раза в день. Достаточно удобны трансдермальные лекарственные формы нитратов, которые наклеивают на 24 ч, однако доза этих препаратов должна быть достаточно большой, чтобы обеспечить необходимый эффект.
Больные с острым инфарктом миокарда
Больным в острой стадии инфаркта миокарда нитраты назначают, как правило, внутривенно. При этом достаточно высок риск развития быстрого привыкания, оно может развиться уже через несколько часов после начала введения препарата, с привыканием борются, увеличивая скорость введения препарата. В принципе, больным с острым инфарктом миокарда нитраты можно назначать внутрь или накожно, так, как это описывалось для больных с нестабильной стенокардией.
Больные с застойной сердечной недостаточностью
При застойной сердечной недостаточности нитраты, как правило, назначают постоянна. Для этой цели удобно использовать препараты значительно пролонгированного действия. Развитие привыкания к нитратам у больных с сердечной недостаточностью может происходит несколько по-иному, чем у больных без сердечной недостаточности. Однако четких данных о частоте развития привыкания к нитратам у больных с сердечной недостаточностью не существует.
